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公開番号2025013530
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-24
出願番号2024194375,2021555228
出願日2024-11-06,2020-02-28
発明の名称CD147キメラ抗原受容体および使用の方法
出願人ラトガーズ、ザステイトユニバーシティオブニュージャージー
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 19/00 20060101AFI20250117BHJP(有機化学)
要約【課題】CD147キメラ抗原受容体および使用の方法の提供。
【解決手段】CD147に特異的に結合する改変された一本鎖可変断片(scFv)が提供される。改変されたCD147scFvを含むキメラ抗原受容体(CAR)、CARをコードする核酸、CARをコードする核酸を含むベクター、およびCARを発現する免疫細胞も提供される。がんを有する対象を処置する方法であって、開示したCD147-CARを発現する免疫細胞を前記対象に投与することを含む方法も提供される。本開示は免疫療法、特にCD147を標的とするキメラ抗原受容体およびがんを処置するためのそれらの使用に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２０１９年３月１５日出願の米国仮特許出願第６２／８１９，４０３号の利益を主張する。
続きを表示（約 2,700 文字）【０００２】
分野
本開示は免疫療法、特にＣＤ１４７を標的とするキメラ抗原受容体およびがんを処置するためのそれらの使用に関する。
【０００３】
政府補助の謝辞
本発明はアメリカ国立衛生研究所によって授与された助成金番号ＡＩ１３０１９７、ＨＬ１２５０１８、ＡＩ１２４７６９－０１、およびＡＩ１２９５９４による政府補助によって行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
肝がんは世界で２番目に多いがん関連の死因である。肝がんの負荷は２０３０年までに１００万例を超すと予測されている。肝がんは世界の症例では５番目であり、男性の死亡の２番目である。毎年、５０万人を超える患者が肝細胞癌（hepatocellular carcinoma
）（ＨＣＣ）で死亡している。
【０００５】
原発性肝がんには肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝内胆管癌（ｉＣＣＡ）、線維層板癌、および肝芽腫が含まれる。ＨＣＣおよびｉＣＣＡは最も一般的な原発性肝がんであり、原発性肝がん症例の９９％よりも多くを占める。ＨＣＣ単独（１年あたりほぼ８００，０００の新たな症例）で原発性肝がんの全症例の９０％を占める。現在のところ、ＨＣＣを処置するために利用可能な有効な療法はない。ソラフェニブ（ＣｈｅｃｋＭａｔｅ－０４０、進行したＨＣＣを有する患者に広く使用されているマルチキナーゼ阻害剤であるが、効力が低く重篤な副作用がある）がＨＣＣのファーストラインの標準的な全身性薬剤である。現在のところ、ＰＤ－１遮断薬Ｏｐｄｉｖｏ（ニボルマブ）が、以前ソラフェニブによって処置されたＨＣＣを有する患者へのセカンドライン処置戦略として米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている。ＨＣＣのファーストライン処置としてのＰＤ－１遮断薬を試験する臨床試験が、現在進行中である。その間に、他の介入と組み合わせたＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１遮断薬を使用する種々の臨床試験も進行中である。例えば、切除可能なおよびおそらく切除可能なＨＣＣを有する患者において、抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体を評価する研究が、臨床試験で試験されている（ＮＣＴ０３２２２０７６）。
【０００６】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）改変Ｔ細胞療法は、種々の血液がんの処置のための有望な免疫療法戦略になってきた。血液がんにおけるＣＡＲ改変Ｔ細胞免疫療法の最近の進歩にも関わらず、高い費用および重篤な毒性がその広範囲におよぶ使用を妨げてきた。一方、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、固形腫瘍の標的化の間に、腫瘍微小環境における永続的な増殖および持続性を維持することなどのさらなる課題に直面している。肝がんのためのＣＡＲ媒介免疫療法に対するさらなる課題は、有効な標的を発見することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ＣＤ１４７は様々なレベルで種々の細胞型（例えば造血、上皮、および内皮細胞）に発現する。しかし、ＣＤ１４７はＨＣＣ、乳がん、膀胱がん、結腸直腸がん、卵巣がん、黒色腫、および骨肉腫などの病態において有意に上方調節される。ＣＤ１４７を発現する細胞を特異的に標的とするＣＡＲが提供される。これらのＣＡＲは、ＣＤ１４７を発現または過剰発現しているがんの免疫療法において使用することができる。
【０００８】
ＣＤ１４７に特異的に結合する改変された一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）が本明細書で開示される。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号８の可変重鎖（ＶＨ）ドメイン相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３アミノ酸配列、ならびに配列番号９の可変軽鎖（ＶＬ）ドメインＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３アミノ酸配列を含むアミノ酸配列を有する。一部の例では、ｓｃＦｖは配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号２のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる。改変されたＣＤ１４７ｓｃＦｖをコードする核酸、例えば配列番号１の核酸分子と少なくとも９０％の配列同一性を有するか、または配列番号１の核酸配列を含むかもしくはそれからなる核酸、および核酸配列を含むベクターも提供される。追加の実施形態では、改変されたＣＤ１４７ｓｃＦｖをコードするベクター（例えば配列番号１）が提供され、ベクターはＣＤ１４７ｓｃＦｖ核酸分子に作動可能に連結された誘導性プロモーターまたはエンハンサー核酸分子をさらに含む。一部の例では、エンハンサー核酸は、ＣＤ１４７ｓｃＦｖをコードする核酸に作動可能に連結されたＧａｌ４上流活性化配列（ＵＡＳ）である。別の例では、ベクターはｓｙｎＮｏｔｃｈ構築物、例えばｓｙｎＮｏｔｃｈおよびＧａｌ４－ＶＰ６４コーディング配列（例えば配列番号１７）に連結された改変されたＣＤ１４７ｓｃＦｖ核酸分子（例えば配列番号１）の核酸配列を含むベクターである。
【０００９】
本明細書で提供する改変されたＣＤ１４７ｓｃＦｖ、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、１つまたは複数の共刺激分子細胞内ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内ドメインを含むＣＡＲも提供される。一実施形態では、ＣＤ１４７－ＣＡＲは、本明細書で提供する改変されたＣＤ１４７ｓｃＦｖ、ＩｇＧ１ヒンジドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８および４－１ＢＢ共刺激ドメイン、ならびにＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを含む。一部の例では、ＣＤ１４７－ＣＡＲは、配列番号５のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または配列番号５のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる。
【００１０】
一部の実施形態では、ＣＤ１４７－ＣＡＲは、カスパーゼ９などの誘導性自殺分子をさらに含む。一部の例では、自殺分子の発現はテトラサイクリン、ドキシサイクリン、またはラパマイシンによって誘導される。一例では、誘導性自殺遺伝子を有するＣＤ１４７－ＣＡＲは、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または配列番号７のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる。ＣＤ１４７－ＣＡＲは、サイトカイン受容体細胞内ドメイン、例えばインターロイキン－１５受容体細胞内ドメイン（例えば配列番号１２）、インターロイキン－１２受容体細胞内ドメイン、またはインターロイキン１８受容体細胞内ドメインをさらに含んでよい。
（【００１１】以降は省略されています）

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