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公開番号2025011311
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024185441,2022530837
出願日2024-10-21,2020-11-26
発明の名称CD3およびBCMAに対する抗体およびそれらから作製した二重特異性結合タンパク質
出願人シャンハイエピムアブバイオセラピューティクスカンパニーリミテッド
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250116BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明は、CD3に高い親和性で結合する新規抗体およびBCMAに高い親和性で結合する新規抗体を提供する。
【解決手段】CD3およびB細胞成熟因子タンパク質(BCMA)を認識する高親和性抗体が提供される。ヒト化抗CD3抗体および抗BCMA抗体に由来する結合部位は、結合親和性の有意な損失なくFabs-in-Tandem免疫グロブリン形式に組み込まれ、生じた二重特異性多価結合タンパク質はCD3とBCMAの両方に同時に結合し得る。このような抗体、その抗原結合部分、および二重特異性FIT-Ig結合タンパク質は、癌の治療に有用である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
以下のようなＣＤＲセット：
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2025011311000028.jpg
96
112
の群から選択されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３の６つのＣＤＲのセットを含んでなる、抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合部分。
続きを表示（約 1,900 文字）【請求項２】
以下のＶＨ／ＶＬ対：
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20
111
から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよびＶＬドメインを含んでなる、請求項１に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合部分。
【請求項３】
（ｉ）配列番号：29、配列番号：34または配列番号：36から選択される配列を有するＶＨドメインおよび配列番号：26の配列を有するＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ヒト定常ＩｇＧ１；ならびに
（ｉｉ）配列番号：30、配列番号：43または配列番号：48から選択される配列を有するＶＬドメインおよび配列番号：27の配列を有するＣＬκ
を含んでなる、請求項１に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合部分。
【請求項４】
請求項１に記載の少なくとも１種類の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合フラグメント、および薬学上許容可能な担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項５】
ＣＤ３媒介活性および／またはＢＣＭＡ媒介活性が有害である疾患または障害を治療するための薬剤の製造のための、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体もしくはその抗原結合部分または請求項４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６】
前記疾患が癌であり、場合により、多発性骨髄腫、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎臓癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、膵臓腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、甲状腺癌、膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、および原発骨癌（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性線維性組織球腫、または軟骨肉腫）から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
以下のようなＣＤＲセット：
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2025011311000030.jpg
96
113
の群から選択されるＣＤＲ－Ｈ１－１、ＣＤＲ－Ｈ２－１、ＣＤＲ－Ｈ３－１、ＣＤＲ－Ｌ１－１、ＣＤＲ－Ｌ２－１およびＣＤＲ－Ｌ３－１、ならびに、
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2025011311000031.jpg
96
112
の群から選択されるＣＤＲ－Ｈ１－２、ＣＤＲ－Ｈ２－２、ＣＤＲ－Ｈ３－２、ＣＤＲ－Ｌ１－２、ＣＤＲ－Ｌ２－２およびＣＤＲ－Ｌ３－２
の１２のＣＤＲのセットを含んでなる、抗ＢＣＭＡおよび抗ＣＤ３二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
【請求項８】
以下のＶＨ／ＶＬ対：
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2025011311000032.jpg
20
111
および
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2025011311000033.jpg
26
111
の群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよびＶＬドメインを含んでなる、抗ＢＣＭＡおよび抗ＣＤ３二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
【請求項９】
（ｉ）配列番号：29、配列番号：34または配列番号：36から選択される配列を有する第１のＶＨドメインおよび配列番号：26の配列を有するＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ヒト定数ＩｇＧ１；
（ｉｉ）配列番号：30、配列番号：43または配列番号：48から選択される配列を有する第１のＶＬドメインおよび配列番号：27の配列を有するＣＬκ；
（ｉｉｉ）配列番号：8、配列番号：11、配列番号：12、配列番号：15、配列番号：17または配列番号：18および配列番号：26の配列を有するＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ヒト定数ＩｇＧ１；ならびに
（ｉｖ）配列番号：9または配列番号：25から選択される配列を有する第２のＶＬドメインおよび配列番号：27の配列を有するＣＬκ
を含んでなる、請求項７または８に記載の抗ＢＣＭＡおよび抗ＣＤ３二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１０】
第１のポリペプチドが配列番号：80の配列を有し、第２のポリペプチドが配列番号：81の配列を有し、第３のポリペプチドが配列番号：82の配列を有する、３つのポリペプチドを含んでなる、請求項７または８に記載の抗ＢＣＭＡおよび抗ＣＤ３二重特異性抗体またはその抗原結合部分。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＤ３を認識する新規抗体、Ｂ細胞成熟抗原(B Cell Maturation Antigen)（ＢＣＭＡ）を認識する新規抗体、ならびにそれらの抗体を用いて作製したＦＩＴ－Ｉｇ結合タンパク質およびＭＡＴ－Ｆａｂ結合タンパク質などの二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３結合タンパク質に関する。抗体および二重特異性結合タンパク質は、免疫疾患および血液癌の治療に有用である。
続きを表示（約 3,500 文字）【背景技術】
【０００２】
分化抗原群３(Cluster of Differentiation 3)（ＣＤ３）
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）によって提示される抗原（Ａｇｓ）に結合し、Ｔ細胞機能において重要な役割を果たす。しかしながら、ＴＣＲ自体は細胞内シグナル伝達を行わない。代わりに、ＴＣＲは、分化抗原群３（ＣＤ３）複合体と非共有結合的に会合し、ＣＤ３の免疫受容体チロシン活性化モチーフ(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs)（ＩＴＡＭ）を介して細胞内シグナル伝達を誘発する。ＣＤ３Ｔ細胞共受容体は、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋ナイーブＴ細胞）とＴヘルパー細胞（ＣＤ４＋ナイーブＴ細胞）の両方を活性化する助けをする。それはタンパク質複合体からなり、４つの異なる鎖で構成されている。哺乳動物では、この複合体はＣＤ３γ鎖、ＣＤ３δ鎖、および２つのＣＤ３ε鎖を含む。これらの鎖は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）およびＣＤ３δ鎖（ゼータ鎖）と会合して、Ｔリンパ球に活性化シグナルを生成する。ＴＣＲ、ζ鎖、およびＣＤ３γ、δ、およびε鎖は一緒に、ＴＣＲ複合体を構成する。そして、ＣＤ３の４鎖複体は、１：１：１の化学量論でＣＤ３εγ、ＣＤ３εδ、およびζζ二量体を形成する。
【０００３】
ＣＤ３は、最初は前胸腺細胞の細胞質で発現し、前胸腺細胞は、Ｔ細胞が胸腺で発生する幹細胞である。前胸腺細胞は、一般的な胸腺細胞に分化し、次に髄質胸腺細胞に分化するが、ＣＤ３抗原が細胞膜に移動し始めるにはこの後者の段階である。抗原は、総ての成熟Ｔ細胞の膜に結合して認められ、実質的に他の細胞種には存在しないが、プルキンエ細胞には少量存在していると思われる。
【０００４】
この高い特異性は、Ｔ細胞発達の総ての段階にＣＤ３が存在することと相まって、これを組織切片におけるＴ細胞の有用な免疫組織化学的マーカーとする。抗原は、ほとんど総てのＴ細胞リンパ腫および白血病に存在し続けるため、表面的に類似したＢ細胞および骨髄性腫瘍とそれらを区別するために使用することができる。ＣＤ３ε鎖に対するいくつかの抗体は、おそらくＴ細胞上でのＣＤ３複合体のクラスター化によって、ＴＣＲ－ＣＤ３複合体を活性化することが示されている。さらに、ＣＤ３と腫瘍特異的抗原の両方を標的とする二重特異性抗体が、Ｔ細胞による腫瘍根絶のリダイレクトのために研究されている。ＣＤ３はＴ細胞の活性化に必要であるため、ＣＤ３を標的とする薬物（多くの場合、モノクローナル抗体）が、１型糖尿病およびその他の自己免疫疾患に対する免疫抑制療法（例えば、オテリキシズマブ）として検討されている。
【０００５】
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ２６９）は、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＢＣＭＡ発現はＢ細胞系列に限定されており、主として形質細胞と形質芽細胞で発現し、ナイーブＢ細胞には存在しない。ＢＣＭＡは、２つのリガンド、増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ、ＴＮＦＳＦ１３、ＴＡＬＬ－２、ＣＤ２５６）およびＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ、ＢＬＹＳ、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、ＴＡＬＬ－１、ＣＤ２５７）に結合する。ＢＣＭＡは、ＡＰＲＩＬに対してＢＡＦＦよりも高い結合親和性を有する。多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞は、高レベルのＢＣＭＡを発現する。リガンドブロッキング活性を備えたＢＣＭＡ標的抗体は、裸のＩｇＧとしても、薬物複合体としても、ＭＭ細胞の細胞毒性を促進する可能性がある。後期成熟Ｂ細胞でのＢＣＭＡの制限された発現によってもまた、これはキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）の理想的な補助標的となり、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、改変されたＴ細胞特定の細胞タンパク質に標的化するためにキメラ抗原受容体を発現するように遺伝的に操作されたＴ細胞である。ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ｂ細胞癌に対して有望な免疫療法を提供するが、それらの作用機序は十分に理解されておらず、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法の副作用は、多くの場合、重度であり、サイトカイン放出症候群（サイトカインストーム）および神経毒性を含む。
【０００６】
ＣＤ３およびＢＣＭＡの役割を理解することもまた、二重特異性Ｔ細胞リダイレクト抗体として知られる関連の免疫療法に至った。ＣＤ３とＢＣＭＡの両方を標的とする二重特異性抗体は、リダイレクトされたＴ細胞細胞傷害性（ＲＴＣＣ）による多発性骨髄腫の治療に有用であろう。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ＣＤ３に高い親和性で結合する新規抗体およびＢＣＭＡに高い親和性で結合する新規抗体を提供する。本発明はまた、ＣＤ３とＢＣＭＡの両方と反応性があるＢＣＭＡ／ＣＤ３二重特異性Ｆａｂｓ－ｉｎ－Ｔａｎｄｅｍ免疫グロブリン（ＦＩＴ－Ｉｇ）を提供する。本発明はまた、ＣＤ３とＢＣＭＡの両方と反応性があるＢＣＭＡ／ＣＤ３二重特異性一価非対称タンデムＦａｂ抗体（ＭＡＴ－Ｆａｂ）を提供する。本発明の抗体および二重特異性結合タンパク質は、ＴＣＲ－ＣＤ３複合体を活性化することができる。本明細書に記載される二重特異性多価結合タンパク質は、リダイレクトされたＴ細胞細胞傷害性による多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞の治療に相乗作用的な組合せ効果を提供するために、ＣＭＡ／ＣＤ３、二重特異性阻害剤として有用である。
【０００８】
本発明はまた、本明細書に記載される抗ＣＤ３抗体、抗ＢＣＭＡ抗体およびＢＣＭＡ／ＣＤ３二重特異性結合タンパク質を作製および使用する方法、ならびにサンプルにおいてＣＤ３および／もしくはＢＣＭＡを検出する方法または個体においてＣＤ３活性および／またはＢＣＭＡ活性に関連する障害を治療もしくは予防する方法において使用され得る種々の組成物を作製する方法を提供する。
【０００９】
さらなる実施形態において、本発明は、第１、第２、および第３のポリペプチド鎖を含んでなり、
前記第１のポリペプチド鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端へ向けて、（ｉ）ＶＬ
Ａ
－ＣＬ－ＶＨ
Ｂ
－ＣＨ１－Ｆｃ（ここで、ＣＬは、ＶＨ
Ｂ
に直接融合されている）、または（ｉｉ）ＶＨ
Ｂ
－ＣＨ１－ＶＬ
Ａ
－ＣＬ－Ｆｃ（ここで、ＣＨ１は、ＶＬ
Ａ
に直接融合されている）を含んでなり；
前記第２のポリペプチド鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端へ向けて、ＶＨ
Ａ
－ＣＨ１を含んでなり；かつ
前記第３のポリペプチド鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端へ向けて、ＶＬ
Ｂ
－ＣＬを含んでなり；
ＶＬは軽鎖可変ドメインであり、ＣＬは軽鎖定常ドメインであり、ＶＨは重鎖可変ドメインであり、ＣＨ１は重鎖定常ドメインであり、Ｆｃは免疫グロブリンＦｃ領域であり、ＡはＣＤ３またはＢＣＭＡのエピトープであり、かつＢはＣＤ３またはＢＣＭＡのエピトープであり、ただし、ＡとＢは異なる、二重特異性Ｆａｂｓ－ｉｎ－Ｔａｎｄｅｍ免疫グロブリン（ＦＩＴ－Ｉｇ）結合タンパク質を提供する。本発明においては、このようなＦＩＴ－Ｉｇ結合タンパク質は、ＣＤ３とＢＣＭＡの両方に結合する。
【００１０】
１つのさらなる実施形態において、このようなＦＩＴ－Ｉｇ結合タンパク質のＦａｂフラグメントには、抗原標的ＣＤ３またはＢＣＭＡの一方に結合する親抗体に由来するＶＬ
Ａ
ドメインおよびＶＨ
Ａ
ドメインが組み込まれ、かつ抗原標的ＣＤ３およびＢＣＭＡの他方に結合する異なる親抗体に由来するＶＬ
Ｂ
ドメインおよびＶＨ
Ｂ
ドメインが組み込まれている。よって、第１の第２および第３のポリペプチド鎖のＶＨ
Ａ
－ＣＨ１／ＶＬ
Ａ
－ＣＬおよびＶＨ
Ｂ
－ＣＨ１／ＶＬ
Ｂ
－ＣＬのペアリングから、ＣＤ３およびＢＣＭＡを認識するタンデムＦａｂ部分が得られる。
（【００１１】以降は省略されています）

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