特許ウォッチ

公開番号2025011262
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024180616,2021566558
出願日2024-10-16,2020-05-07
発明の名称THR-βの調節物質およびその使用方法
出願人アリゴスセラピューティクス,インコーポレーテッド
代理人弁理士法人平木国際特許事務所
主分類C07D 401/10 20060101AFI20250116BHJP(有機化学)
要約【課題】THR-β関連障害の治療に使用することができるTHR-β活性の有効な調節物質である化合物。
【解決手段】式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミドもしくはエステルである。式中、TLは、式IIa、IIb、IIIa～IIIdの部分であり、CEは、ベンゼン環等を有する基の部分であり、HDは、式VまたはVIの部分である。
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【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
式Ｉ’の化合物、
（Ｉ’）ＴＬ－Ｌ
ａ
－ＣＥ－ＨＤ
またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステルであって、式中、
ｉ）ＴＬは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの部分であり、
JPEG
2025011262000297.jpg
58
137
式中、
Ｑ
１
、Ｑ
２
、Ｑ
３
、Ｑ
４
、Ｑ
５
、Ｑ
６
、およびＱ
８
の各々は、独立して、窒素または－ＣＲ
ｂ
－であり、各Ｒ
ｂ
は、独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、
Ｒ
１
は、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたＣ－カルボキシ基またはＯ－カルボキシ基、－ＣＮ、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、前記カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ
２
は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、または－ＣＮであり、
Ｒ
３
は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ
４
は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、任意選択で置換された（炭素環式）アルキル基、任意選択で置換されたアラルキル基、任意選択で置換された（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、任意選択で置換された（ヘテロアリール）アルキル基、任意選択で置換されたアミノ基、任意選択で置換されたスルファモイル基、任意選択で置換されたカルバモイル基、または任意選択で置換されたカルバモイルアルキル基であり、前記カルバモイル基またはカルバモイルアルキル基の窒素は、任意選択で環構造内のヘテロ原子であり、
Ｒ
５
は、ヒドロキシ、ＮＨ
２
、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノであるか、
あるいは、Ｒ
４
およびＲ
５
が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の任意選択で置換された非芳香族炭素環式基、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換された複素環式基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基を形成するか、
あるいは、Ｒ
４
およびＲ
５
が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ環式環または７員～１１員の任意選択で置換されたスピロ複素環を形成し、
Ａｌｋは、水素もしくは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ
１１
は、低級アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、およびシクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されたアリール基；または低級アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、およびシクロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されたヘテロアリール基；または二環式環系；または二環式複素環系であり、
ｉｉ）ＣＥは、式ＩＶの部分であり、
JPEG
2025011262000298.jpg
41
170
式中、
Ｒ
６
およびＲ
７
の各々は、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、任意選択で置換された低級アルケニル、またはシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ
８
は、水素、任意選択で置換された低級アルキル、任意選択で置換された低級アルコキシ、シアノ、またはハロゲンから選択され、
任意選択で、Ｒ
７
およびＲ
８
は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員、５員、または６員の非芳香族炭素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し、
Ｑ
７
は、窒素または－ＣＲ
ｃ
－であり、式中、Ｒ
ｃ
続きを表示（約 2,600 文字）【請求項２】
ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、式中、Ｑ
４
が－ＣＨ－であり、Ｑ
５
が窒素であり、ＨＤが式Ｖの部分であり、式中、Ｒ
９
が－ＣＨ
２
ＣＮまたは－Ｃ≡ＣＨであり、Ｑ
７
が－ＣＨ－であり、Ｒ
６
およびＲ
７
が塩素である場合、Ｒ
４
はイソプロピルであることができない、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
【請求項３】
ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、
JPEG
2025011262000300.jpg
25
128
ＨＤが式Ｖの部分であり、
JPEG
2025011262000301.jpg
31
128
式中、
Ｒ
９
は、水素、－（Ｃ（Ｒ
ｄ
）
２
）
ｎ
－ＯＲ
ｄ
、－（Ｃ（Ｒ
ｄ
）
２
）
ｎ
－Ｎ（Ｒ
ｄ
）
２
、－（Ｃ（Ｒ
ｄ
）
２
）
ｎ
－Ｓ（＝Ｏ）
ｑ
Ｒ
ｄ
、－（Ｃ（Ｒ
ｄ
）
２
）
ｎ
－Ｃ≡Ｃ－Ｒ
ｄ
、－（Ｃ（Ｒ
ｄ
）
２
）
ｎ
－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ
ｄ
、－（Ｃ（Ｒ
ｄ
）
２
）
ｎ
－ＨｅＡｒ、または－（Ｃ（Ｒ
ｄ
）
２
）
ｎ
－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ
ｄ
）
２
から選択され、
各Ｒ
ｄ
が独立して、水素または任意選択で置換されたＣ
１
－Ｃ
５
アルキルであり、
各ｑが独立して、０または２であり、
各ｎが独立して、０または１である、請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
【請求項４】
Ｒ
９
が、水素、－（ＣＨ
２
）
ｎ
－ＯＲ
ｄ
、－（ＣＨ
２
）
ｎ
－Ｎ（Ｒ
ｄ
）
２
、－（ＣＨ
２
）
ｎ
－Ｓ（＝Ｏ）
ｑ
Ｒ
ｄ
、－（ＣＨ
２
）
ｎ
－Ｃ≡Ｃ－Ｒ
ｄ
、
－（ＣＨ
２
）
ｎ
－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ
ｄ
、－（ＣＨ
２
）
ｎ
－ＨｅＡｒ、または－（ＣＨ
２
）
ｎ
－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ
ｄ
）
２
から選択される、請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
【請求項５】
Ｒ
９
が、水素、－（ＣＨ
２
）－ＯＲ
ｄ
、－（ＣＨ
２
）－Ｎ（Ｒ
ｄ
）
２
、－Ｎ（Ｒ
ｄ
）
２
、－（ＣＨ
２
）－Ｓ（＝Ｏ）
ｑ
Ｒ
ｄ
、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ
ｄ
、－（ＣＨ
２
）－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ
ｄ
、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ
ｄ
、－（ＣＨ
２
）－ＨｅＡｒ、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ
ｄ
）
２
から選択される、請求項３または４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
【請求項６】
Ｒ
９
が、水素、－ＮＨ
２
、または－Ｃ≡ＣＨから選択される、請求項３～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
【請求項７】
Ｒ
９
が、－ＮＨ
２
である、請求項３～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
【請求項８】
Ｒ
９
が、水素である、請求項３～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
【請求項９】
Ｒ
９
が、－Ｃ≡ＣＨである、請求項３～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
【請求項１０】
ＴＬが式ＩＩＩｂの部分であり、
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2025011262000302.jpg
25
156
ＨＤが式ＶＩの部分である、
JPEG
2025011262000303.jpg
32
156
請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミド、もしくはエステル。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月６日に出願された米国仮特許出願第６３／００５，６６１号、２０１９年１２月５日に出願された米国仮特許出願第６２／９４４，０５２号、および２０１９年５月８日に出願された米国仮特許出願第６２／８４５，２５２号の優先権の利益を主張するものであり、これらの各々の全開示は参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,200 文字）【０００２】
本発明は、疾患の治療における医薬化合物およびその製剤および使用方法の分野に属する。具体的には、本発明は、ＴＨＲ－β調節物質およびその使用に関する分野に属する。
【背景技術】
【０００３】
世界的な肥満の増加と並行して、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、世界中の慢性肝疾患および肝移植の主要な原因となりつつある［１、２］。ＮＡＦＬＤは、成人人口の３０％、ならびに肥満および糖尿病患者の７０～８０％に影響を及ぼすと考えられている。ＮＡＦＬＤは、アルコール摂取以外の原因によって誘発される５％を超える過剰な肝脂肪蓄積と定義される。ＮＡＦＬＤは、様々な割合の個人において肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）および線維症に進行し、最終的には影響を受けやすい個人において肝不全および肝細胞がん（ＨＣＣ）に至る［３］。
【０００４】
米国だけで、ＮＡＳＨは肝移植のための３番目に一般的な適応症であり、最も一般的になる軌道にある［４］。ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨ患者における最も重要な医療ニーズは、肝疾患の進化の主な予測因子である進行を止め、場合によっては線維症を逆転させるための効果的な治療法である［５、６］。
【０００５】
甲状腺ホルモン（ＴＨ）は、すべての脊椎動物の正常な発達、成長、および代謝に不可欠である。その効果は、主にＴＨ受容体（ＴＲ、またはＴＨＲ）β１、β２、およびα１のためのリガンドとして機能するトリヨードチロニン（Ｔ３）を介して媒介される［７］。リガンドの不在下では、ＴＲはまず、標的遺伝子のプロモーター領域に位置するＴＨ応答エレメント（ＴＲＥ）上でヘテロ二量体またはホモ二量体として結合し、そこでＴＲＥはコアレプレッサーと相互作用する。リガンドが結合すると、ＴＲホモ二量体は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体形成を選好して解離し、コアプレッサーの放出およびコアクチベーターの動員をもたらす。この新しい複合体は、標的化遺伝子の転写においてＲＮＡポリメラーゼＩＩに関与する多数のタンパク質を引き付ける。
【０００６】
ＴＨＲＡおよびＴＨＲＢと表記される２個の異なる遺伝子座は、異なる組織分布および生物学的機能を有する複数の相互に関連するＴＲアイソフォームをコードすることに関与する。最も広いレベルの組織発現を有する２個の主要なアイソフォームは、ＴＲα１およびＴＲβ１である［８］。ＴＲα１は胎児発生中に最初に発現し、成人組織で広く発現するが、ＴＲβ１は発生後期に現れ、成人肝臓、腎臓、および肺で最も高い発現を示す［９］。ＴＲα１は心拍出量の重要な調節因子であり、一方ＴＲβ１は肝臓における代謝の制御に役立つ。重要なことに、天然の甲状腺ホルモンＴ３は、顕著な選択性なしに、ＴＲα１とＴＲβ１の両方を活性化する。
【０００７】
甲状腺模倣小分子剤の設計は、ＴＲβおよびＴＲαについてのリガンド結合ドメイン間の高い構造的類似性にもかかわらず、様々なレベルのＴＲβ選択性を有するＴＲ（またはＴＨＲ）アゴニストの同定をもたらした。これらの化合物のうちのいくつかによって達成されたＴＲβ選択性は、心拍数、心臓肥大、および収縮性などの心臓効果と比較して、脂質低下のための治療指数の改善をもたらした［１０～１２］。
【０００８】
心臓組織におけるＴＲαの活性化を回避するための別の戦略は、肝臓において活性アゴニストに特異的に変換されるが、血液および心臓を含む肝外組織における不活性プロドラッグとして安定した状態を維持するホスホネート含有ＴＲアゴニストのプロドラッグを設計することである［１３］。ＴＲαおよびＴＲβアゴニストはまた、当該技術分野で既知であるように、肝臓関連疾患以外の適応症にも使用される。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書で開示されるのは、式Ｉ’の化合物、
（Ｉ’）ＴＬ－Ｌ
ａ
－ＣＥ－ＨＤ
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミドもしくはエステルであって、式中、ｉ）ＴＬが式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの部分であり、ｉｉ）Ｌ
ａ
が独立して結合；－（Ｃ（Ｒ
ａ
）
２
）
ｎ
－；酸素；硫黄；－ＮＲ
ａ
－であり、ｉｉｉ）ＣＥが式ＩＶの部分であり、ｉｖ）ＨＤが式ＶまたはＶＩの部分であり、置換基が本明細書で定義される通りである、化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、アミドもしくはエステルである。上述の化合物を含む医薬組成物、ならびに上述の化合物のうちの１つ以上を患者に投与するかまたは接触させることによって疾患を治療する方法も開示される。
JPEG
2025011262000002.jpg
86
147
【図面の簡単な説明】
【００１０】
Ｘ線結晶学によって確認される化合物６７の化学構造を示す。
Ｘ線結晶学によって確認される化合物６７－Ａの化学構造を示す。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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