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公開番号2025011228
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024178237,2023501232
出願日2024-10-10,2021-08-10
発明の名称IL-12及び抗FAP抗体を含む融合タンパク質、並びにその使用
出願人カナプセラピューティクスインコーポレイテッド,KANAPH THERAPEUTICS INC.
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07K 19/00 20060101AFI20250116BHJP(有機化学)
要約【課題】抗がん効果を有する新規融合タンパク質を提供する。
【解決手段】IL-12又はそのバリアントを含む第1の単量体と、FAPに特異的に結合する抗原結合部位を含む第2の単量体とを含む融合タンパク質を提供する。該融合タンパク質は、IL-12による抗がん効果を示す。特に、抗FAP抗体が1つの抗体で実現された場合、腫瘍において高度に発現するFAPを特異的に標的とし、IL-12を腫瘍部位に特異的に局在させることによって、がんを効率的に処置することができる。したがって、該融合タンパク質は、抗がん処置のための医薬組成物として利用することができ、そのため、高い産業上の利用可能性を有する。
【選択図】図33
特許請求の範囲【請求項１】
ＩＬ－１２又はそのバリアントを含む第１の単量体と、
ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質アルファ）に特異的に結合する抗原結合部位を含む第２の単量体と
を含む融合タンパク質。
続きを表示（約 4,300 文字）【請求項２】
前記ＩＬ－１２又はその前記バリアントが、ＩＬ－１２Ａ（ｐ３５）又はそのバリアント；及びＩＬ－１２Ｂ（ｐ４０）又はそのバリアントを含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３】
前記ＩＬ－１２又はその前記バリアントが、以下の構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
Ｎ’－Ｙ－［リンカー（１）］ｏ－Ｚ－Ｃ’ （Ｉ）
Ｎ’－Ｚ－［リンカー（１）］ｏ－Ｙ－Ｃ’ （ＩＩ）
［前記構造式（Ｉ）及び（ＩＩ）中、
Ｎ’は、前記融合タンパク質のＮ末端であり、
Ｃ’は、前記融合タンパク質のＣ末端であり、
Ｙは、前記ＩＬ－１２Ａ又はその前記バリアントであり、
Ｚは、前記ＩＬ－１２Ｂ又はその前記バリアントであり、
前記リンカー（１）は、ペプチドリンカーであり、
ｏは、０又は１である］
を含む、請求項２に記載の融合タンパク質。
【請求項４】
前記ＩＬ－１２Ｂ（ｐ４０）の前記バリアントが、配列番号７４のアミノ酸配列におけるＫ２５８Ａ、Ｋ２６０Ａ、Ｋ２６３Ａ、及びＫ２６４Ａからなる群から選択される少なくとも１つの置換によって得られたアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の融合タンパク質。
【請求項５】
前記ＩＬ－１２Ｂ（ｐ４０）が、配列番号７４又は配列番号８６のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の融合タンパク質。
【請求項６】
前記ＩＬ－１２Ｂ（ｐ４０）の前記バリアントが、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８９又は配列番号９１のアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の融合タンパク質。
【請求項７】
前記ＩＬ－１２Ａ（ｐ３５）が、配列番号７５又は配列番号８７のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の融合タンパク質。
【請求項８】
前記ＩＬ－１２が、配列番号７３、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８５、配列番号８８又は配列番号９０のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項９】
ＦＡＰに特異的に結合する前記抗原結合部位が、
配列番号９６のＨＣＤＲ１、配列番号９７のＨＣＤＲ２及び配列番号９８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号９９のＬＣＤＲ１、配列番号１００のＬＣＤＲ２及び配列番号１０１のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１０４のＨＣＤＲ１、配列番号１０５のＨＣＤＲ２及び配列番号１０６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１０７のＬＣＤＲ１、配列番号１０８のＬＣＤＲ２及び配列番号１０９のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１２７のＨＣＤＲ１、配列番号１２８のＨＣＤＲ２及び配列番号１２９のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１３０のＬＣＤＲ１、配列番号１３１のＬＣＤＲ２及び配列番号１３２のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１３３のＨＣＤＲ１、配列番号１３４のＨＣＤＲ２及び配列番号１３５のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１３６のＬＣＤＲ１、配列番号１３７のＬＣＤＲ２及び配列番号１３８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１３９のＨＣＤＲ１、配列番号１４０のＨＣＤＲ２及び配列番号１４１のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１４２のＬＣＤＲ１、配列番号１４３のＬＣＤＲ２及び配列番号１４４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１４５のＨＣＤＲ１、配列番号１４６のＨＣＤＲ２及び配列番号１４７のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１４８のＬＣＤＲ１、配列番号１４９のＬＣＤＲ２及び配列番号１５０のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１５１のＨＣＤＲ１、配列番号１５２のＨＣＤＲ２及び配列番号１５３のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１５４のＬＣＤＲ１、配列番号１５５のＬＣＤＲ２及び配列番号１５６のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１５７のＨＣＤＲ１、配列番号１５８のＨＣＤＲ２及び配列番号１５９のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１６０のＬＣＤＲ１、配列番号１６１のＬＣＤＲ２及び配列番号１６２のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１６３のＨＣＤＲ１、配列番号１６４のＨＣＤＲ２及び配列番号１６５のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１６６のＬＣＤＲ１、配列番号１６７のＬＣＤＲ２及び配列番号１６８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１６９のＨＣＤＲ１、配列番号１７０のＨＣＤＲ２及び配列番号１７１のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１７２のＬＣＤＲ１、配列番号１７３のＬＣＤＲ２及び配列番号１７４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１７５のＨＣＤＲ１、配列番号１７６のＨＣＤＲ２及び配列番号１７７のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１７８のＬＣＤＲ１、配列番号１７９のＬＣＤＲ２及び配列番号１８０のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１８１のＨＣＤＲ１、配列番号１８２のＨＣＤＲ２及び配列番号１８３のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１８４のＬＣＤＲ１、配列番号１８５のＬＣＤＲ２及び配列番号１８６のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１８７のＨＣＤＲ１、配列番号１８８のＨＣＤＲ２及び配列番号１８９のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１９０のＬＣＤＲ１、配列番号１９１のＬＣＤＲ２及び配列番号１９２のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１９３のＨＣＤＲ１、配列番号１９４のＨＣＤＲ２及び配列番号１９５のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１９６のＬＣＤＲ１、配列番号１９７のＬＣＤＲ２及び配列番号１９８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号１９９のＨＣＤＲ１、配列番号２００のＨＣＤＲ２及び配列番号２０１のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号２０２のＬＣＤＲ１、配列番号２０３のＬＣＤＲ２及び配列番号２０４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号２０５のＨＣＤＲ１、配列番号２０６のＨＣＤＲ２及び配列番号２０７のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号２０８のＬＣＤＲ１、配列番号２０９のＬＣＤＲ２及び配列番号２１０のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号２１１のＨＣＤＲ１、配列番号２１２のＨＣＤＲ２及び配列番号２１３のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号２１４のＬＣＤＲ１、配列番号２１５のＬＣＤＲ２及び配列番号２１６のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号２１７のＨＣＤＲ１、配列番号２１８のＨＣＤＲ２及び配列番号２１９のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号２２０のＬＣＤＲ１、配列番号２２１のＬＣＤＲ２及び配列番号２２２のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号２２３のＨＣＤＲ１、配列番号２２４のＨＣＤＲ２及び配列番号２２５のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号２２６のＬＣＤＲ１、配列番号２２７のＬＣＤＲ２及び配列番号２２８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号２２９のＨＣＤＲ１、配列番号２３０のＨＣＤＲ２及び配列番号２３１のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号２３２のＬＣＤＲ１、配列番号２３３のＬＣＤＲ２及び配列番号２３４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
配列番号２３５のＨＣＤＲ１、配列番号２３６のＨＣＤＲ２及び配列番号２３７のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号２３８のＬＣＤＲ１、配列番号２３９のＬＣＤＲ２及び配列番号２４０のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；又は
配列番号２４１のＨＣＤＲ１、配列番号２４２のＨＣＤＲ２及び配列番号２４３のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号２４４のＬＣＤＲ１、配列番号２４５のＬＣＤＲ２及び配列番号２４６のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項１０】
ＦＡＰに特異的に結合する前記抗原結合部位が、
配列番号１０２の重鎖可変領域及び配列番号１０３の軽鎖可変領域；
配列番号１１０の重鎖可変領域及び配列番号１１１の軽鎖可変領域；
配列番号２４８の重鎖可変領域及び配列番号２４９の軽鎖可変領域；
配列番号２５０の重鎖可変領域及び配列番号２５１の軽鎖可変領域；
配列番号２５２の重鎖可変領域及び配列番号２５３の軽鎖可変領域；
配列番号２５４の重鎖可変領域及び配列番号２５５の軽鎖可変領域；
配列番号２５６の重鎖可変領域及び配列番号２５７の軽鎖可変領域；
配列番号２５８の重鎖可変領域及び配列番号２５９の軽鎖可変領域；
配列番号２６０の重鎖可変領域及び配列番号２６１の軽鎖可変領域；
配列番号２６２の重鎖可変領域及び配列番号２６３の軽鎖可変領域；
配列番号２６４の重鎖可変領域及び配列番号２６５の軽鎖可変領域；
配列番号２６６の重鎖可変領域及び配列番号２６７の軽鎖可変領域；
配列番号２６８の重鎖可変領域及び配列番号２６９の軽鎖可変領域；
配列番号２７０の重鎖可変領域及び配列番号２７１の軽鎖可変領域；
配列番号２７２の重鎖可変領域及び配列番号２７３の軽鎖可変領域；
配列番号２７４の重鎖可変領域及び配列番号２７５の軽鎖可変領域；
配列番号２７６の重鎖可変領域及び配列番号２７７の軽鎖可変領域；
配列番号２７８の重鎖可変領域及び配列番号２７９の軽鎖可変領域；
配列番号２８０の重鎖可変領域及び配列番号２８１の軽鎖可変領域；
配列番号２８２の重鎖可変領域及び配列番号２８３の軽鎖可変領域；
配列番号２８４の重鎖可変領域及び配列番号２８５の軽鎖可変領域；
配列番号２８６の重鎖可変領域及び配列番号２８７の軽鎖可変領域；
配列番号７２のｓｃＦｖ；又は
配列番号８４のｓｃＦｖ
を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＬ－１２又はそのバリアントと、抗ＦＡＰ抗体とを含む新規融合タンパク質、及び該融合タンパク質を含む抗がん医薬組成物に関する。
続きを表示（約 1,200 文字）【背景技術】
【０００２】
インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）は、代表的な炎症性サイトカインであり、細胞性免疫応答の有効な誘導に極めて重要な役割を果たす。ＩＬ－１２は、ジスルフィド結合によって連結された４０ｋＤａ（ｐ４０）及び３５ｋＤａ（ｐ３５）サブユニットを含むヘテロ二量体タンパク質であり、活性化したマクロファージ、単球、樹状細胞及び活性化したＢリンパ球によって産生される。ＩＬ－１２は、ヘルパーＴ１細胞免疫を増強し、細胞性Ｔリンパ球の細胞傷害を増加させ、血管新生を阻害することができる。一般に、ＩＬ－１２は、Ｔ細胞及びＮＫ細胞におけるＩＦＮ－γ産生を活性化する。
【０００３】
ＩＬ－１２の局所発現は、腫瘍細胞をＴ細胞媒介性細胞傷害に対して感受性にし、腫瘍成長阻害及び液性免疫の確立をもたらす。しかしながら、ＩＬ－１２の臨床応用における欠点は、投与時に、サイトカイン関連毒性が全身に生じ得ることである。これらの臨床結果は、がんを処置するための単独治療剤としてのＩＬ－１２の限界を示す。
【０００４】
他方で、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）は、活性化した線維芽細胞に発現するゼラチナーゼである。ＦＡＰは、前立腺がん及び膵臓がんを含む様々なヒト癌腫のがん関連線維芽細胞において９０％を超えて発現することが知られている。したがって、近年、ＦＡＰ発現細胞を標的とする免疫療法の開発への関心が急速に高まっている（ＦａｎｇＪ．ら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ．、３：１６００７、２０１６）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明者らは、抗がん効果を有する新規融合タンパク質を開発するために研究した。結果として、本発明者らは、ＩＬ－１２及び抗ＦＡＰ抗体を含む融合タンパク質が、全身毒性を低減すると同時に高められた抗がん活性を有することを見出し、それにより、本発明を完成させた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様では、ＩＬ－１２又はそのバリアントを含む第１の単量体と、ＦＡＰに特異的に結合する抗原結合部位を含む第２の単量体とを含む融合タンパク質が提供される。
【０００７】
本発明の別の態様では、がんを予防する又は処置するための医薬組成物であって、融合タンパク質を活性成分として含む医薬組成物が提供される。
【０００８】
本発明の別の態様では、第１の単量体をコードするポリヌクレオチドが提供される。
【０００９】
本発明の別の態様では、第２の単量体をコードするポリヌクレオチドが提供される。
【００１０】
本発明の別の態様では、ポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。
（【００１１】以降は省略されています）

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