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公開番号2025011203
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024177074,2020562201
出願日2024-10-09,2019-05-10
発明の名称電位依存性カリウムチャネル開口薬のバイオアベイラビリティー及び曝露を高める方法
出願人ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド,XENON PHARMACEUTICALS INC.
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/472 20060101AFI20250116BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】ヒトにおいて発作性疾患を治療するための化合物および投与方法を提供する。
【解決手段】治療上有効量の電位依存性カリウムチャネルのアロステリックモジュレータであるN-[4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2,6-ジメチルフェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド(化合物A)を、これを必要とするヒトに、例えば食後状態で経口投与することを備える方法である。さらに、化合物Aの投与に関する種々の改善された方法が提供される。
【選択図】図2
特許請求の範囲【請求項１】
必要とするヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態の治療方法であって、食後状態で、治療上有効量の化合物Ａを前記ヒトに経口投与する工程を備え、
化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドである方法。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
必要とするヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態の治療方法であって、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に治療上有効量の化合物Ａを前記ヒトに経口投与する工程を備え、
化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドである方法。
【請求項３】
前記方法が、Ｋｖ７カリウムチャネルの開口を高める請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｋｖ７カリウムチャネルが、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５のうちの１以上から選択される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記方法が、Ｋｖ７．１よりも、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５のうちの１以上から選択されるＫｖ７カリウムチャネルの開口を高めるために選択的である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患、障害又は病態が発作性疾患である請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記発作性疾患が焦点性初発てんかんである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、食後状態で、ある量の化合物Ａを前記ヒトに経口投与する工程を備え、
化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、
化合物Ａの量は、前記ヒトにおいて前記発作性疾患を治療するために十分である方法。
【請求項９】
必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、ある量の化合物Ａを前記ヒトに経口投与する工程を備え、
化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、
化合物Ａの量は、前記ヒトにおいて前記発作性疾患を治療するために十分である方法。
【請求項１０】
必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、食後状態で、ある量の化合物Ａを前記ヒトに経口投与する工程を備え、
化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、
化合物Ａの量が２～２００ｍｇである方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、電位依存性カリウムチャネル開口薬のバイオアベイラビリティー及び曝露を高める方法に関する。
続きを表示（約 3,500 文字）【背景技術】
【０００２】
てんかんは、全世界の推定罹患率が人口の０．７％（５，０００万人）とされる一般的な神経障害である（Ｈｉｒｔｚ，Ｄ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００７）、６８：３２６－３３７を参照）。てんかんは、発作につながる脳の異常な電気活性を特徴とする。疫学的な目的で、その定義は、あらゆるタイプの複数の非誘発性発作を必要とする。
【０００３】
てんかんを抱える患者は、主にその疾患の病因に起因して、一般集団と比べて上昇した死亡リスクを有する。しかしながら、制御できないてんかんを抱える患者においては、最大の発作関連の死亡リスクは、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）に起因する（Ｈｉｔｉｒｉｓ，Ｎ．ら、ＥｐｉｌｅｐｓｙａｎｄＢｅｈａｖｉｏｒ（２００７）、１０：３６３－３７６を参照）。治験的な抗てんかん薬（ＡＥＤ）の臨床試験に参加する患者は、一般に１０年を超えててんかんを抱えており、複数のＡＥＤ療法において不首尾である。
【０００４】
てんかんのほとんどの形態の病態生理学はあまりよく理解されていないままであるが、てんかん発作は、一群の神経細胞の過剰に同期した持続性の発火から生じるということが知られている。神経細胞の興奮性の持続的な増大は、すべてのてんかん症候群に共通する。てんかんを治療する上での治療戦略は、種々の機構経路を通して神経細胞の興奮性を低下させることを伴う。異なる作用機序を標的指向化することにより治療スペクトルを拡大するために、及びリスク／有益性プロファイルを向上させるために、過去２０年にわたって、いくつかの新しいＡＥＤが開発され、販売された。現在利用可能なＡＥＤは、シナプス小胞糖タンパク質の阻害、阻害性のＧＡＢＡ作動性神経伝達の強化、グルタミン酸介在性の興奮性神経伝達の低下、又は電位依存性のナトリウムチャネル若しくはカルシウムチャネルの阻害によって作用すると考えられる。これにもかかわらず、３０％以下の患者は、従来の治療で効果がないままであり、制御されない発作を抱え続けている（Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８０）、２８３：６７３－６７６、及びＥｌｇｅｒ，Ｃ．Ｅ．ら、ＥｐｉｌｅｐｓｙＢｅｈａｖ．（２００８）、１２：５０１－５３９を参照）。難治性の患者における生活の質は低く、患者は自動車の運転ができず、患者は独立して働くこと又は生活することが困難である。加えて、多くの患者は、自身の発作性疾患の続発症として行動障害、神経障害、及び／又は知的障害を抱える。カリウム依存性チャネルが神経細胞の興奮性の制御において主要な役割を有するという事実にもかかわらず、現在の薬剤は、神経細胞のカリウム依存性チャネルに対してほとんど効果がない。それゆえ、治療に抵抗性を示すてんかんを抱える患者における発作制御に対する重要なまだ満たされていない臨床ニーズに対処するために、新規な作用機序を有する医薬、又は既に販売されているＡＥＤを改良する医薬が必要である。
【０００５】
Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミド（本明細書中で、「化合物Ａ」と呼ぶ）は、発作性疾患の治療のために現在開発されている小分子である。化合物Ａ及びカリウムチャネルモジュレータ（調節因子）としてのその使用は、米国特許第８，２９３，９１１号明細書及び米国特許第８，９９３，５９３号明細書に開示されており、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００６】
電位依存性カリウムチャネルＫｖ７．２及びＫｖ７．３（Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３）は、神経細胞の興奮性の制御において重要である。Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３は、初期の特性解析に従って名付けられた神経細胞の「Ｍ電流」の基礎をなす。というのも、神経細胞電流は、ムスカリン／コリン作動薬に応答して減少するからである（Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８０）、２８３：６７３－６７６参照）。Ｍ電流は、神経細胞の興奮性亢進に対するブレーキとして作用することが知られている不活性化しない、過分極性の電流である。結果として、例えば遺伝的な機能喪失を通してのＫｖ７．２介在性Ｍ電流の減少は、神経細胞の脱分極及び膜及び神経細胞の興奮性の上昇を引き起こす可能性があり、これは、てんかん発作として顕在化する活動電位バーストにつながる可能性がある。対照的に、Ｋｖ７．２介在性Ｍ電流の上昇は、細胞膜を過分極させ、これにより神経細胞の興奮性を低下させ、活動電位バーストの開始及び伝播、並びにその結果生じる発作を防止することができる。神経細胞においてＫｖ７．２／Ｋｖ７．３チャネルの開いた状態を増強することは、過分極した安静状態に有利であり、これは急速な活動電位スパイク（すなわち、バースト発火）を低下させる。このような増強は、易興奮性の、特に過興奮性の、神経細胞に対する安定化効果を提供することができ、それゆえ所定の発作性疾患を治療することにおいて有用である可能性がある。この増強は、Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３開口薬として知られるレチガビン（エゾガビン）を用いたてんかんを抱える成人における部分初発発作等の発作性疾患の治療について、効果的であることが臨床的に証明されている。
【０００７】
レチガビンは以下の構造を有する。
TIFF
2025011203000002.tif
34
170
【０００８】
レチガビンは、１９８０年代後半に鎮痛性化合物フルピルチンの類似体として最初に特定された。レチガビンは、一連の齧歯動物発作モデルを使用した新規な抗痙攣剤を特定するために設計された研究において、広域スペクトルの活性を実証した（Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９８９）、３０（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ５１－Ｓ５６を参照）。レチガビンは、２０１１年に部分初発発作について承認されたが、長期使用後の発色団となるレチガビン二量体の形成と関連しているように思われる皮膚、唇、爪の変退色及び網膜色素変化に関連する黒枠警告の後、商業的な理由で２０１７年に市場から撤退した（２０１４年１２月５～９日の６８ｔｈＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＥｐｉｌｅｐｓｙＳｏｃｉｅｔｙ（ＡＥＳ）、シアトル、ワシントン州、米国で提示されたＰｒｅｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｓ．及びＥｖａｎｓ，Ｃ．Ａ．、「Ｐｉｇｍｅｎｔａｒｙａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ（ｄｉｓｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ）ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｅｚｏｇａｂｉｎｅ／ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌａｓｐｅｃｔｓ」、ポスター２．３２４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
米国特許第８，２９３，９１１号明細書
米国特許第８，９９３，５９３号明細書
【非特許文献】
【００１０】
Ｈｉｒｔｚ，Ｄ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００７）、６８：３２６－３３７
Ｈｉｔｉｒｉｓ，Ｎ．ら、ＥｐｉｌｅｐｓｙａｎｄＢｅｈａｖｉｏｒ（２００７）、１０：３６３－３７６
Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８０）、２８３：６７３－６７６
Ｅｌｇｅｒ，Ｃ．Ｅ．ら、ＥｐｉｌｅｐｓｙＢｅｈａｖ．（２００８）、１２：５０１－５３９
Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９８９）、３０（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ５１－Ｓ５６
２０１４年１２月５～９日の６８ｔｈＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＥｐｉｌｅｐｓｙＳｏｃｉｅｔｙ（ＡＥＳ）、シアトル、ワシントン州、米国で提示されたＰｒｅｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｓ．及びＥｖａｎｓ，Ｃ．Ａ．、「Ｐｉｇｍｅｎｔａｒｙａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ（ｄｉｓｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ）ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｅｚｏｇａｂｉｎｅ／ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌａｓｐｅｃｔｓ」、ポスター２．３２４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
（【００１１】以降は省略されています）

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