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公開番号2025011170
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024174078,2022168571
出願日2024-10-03,2017-06-08
発明の名称抗IgE抗体
出願人ユーシービーバイオファルマエスアールエル
代理人弁理士法人浅村特許事務所
主分類C07K 16/42 20060101AFI20250116BHJP(有機化学)
要約【課題】例えば、IgEによって引き起こされる障害(アレルギー応答、又はある特定の自己免疫応答など)、特に、IgEとFcεRI受容体との相互作用によって引き起こされる障害の処置における使用のための、IgEを標的とする改良された抗IgE抗体及び抗原結合剤、並びにその組成物を提供する。
【解決手段】改良されたIgE抗体及び抗原結合剤を提供する。本発明の改良された抗IgE抗体及び抗原結合剤は、IgEに対する改良された親和性及び/又はIgEのCε2ドメインとの改良された相互作用及び/又はIgE上の改良された改変エピトープ及び/又は薬学的に関連する濃度で、例えばFcεRI受容体からIgEを解離させる能力を有してもよい。一側面では、IgEが標的化される、IgE媒介性障害のための改良された処置又は新規処置が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合剤であって、配列番号１０８の参照において、ヒトＩｇＥのＣε３ドメインの残基Ｔ３７３、Ｗ３７４、Ｓ３７５、Ｒ３７６、Ａ３７７、Ｓ３７８、Ｇ３７９、Ｐ３８１、Ｑ４１７、Ｃ４１８、Ｒ４１９、Ｔ４２１、Ｐ４２６、Ｒ４２７、Ａ４２８、ならびにＣε２ドメインの残基Ｄ２７８及びＴ２８１を含むエピトープと接触する、抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合剤。
続きを表示（約 700 文字）【請求項２】
ヒトＩｇＥのＣε３ドメインの残基Ｋ３８０をさらに含むエピトープと接触する、請求項１に記載の抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合剤。
【請求項３】
ヒトＩｇＥのＣε３ドメインの残基Ｍ４３０をさらに含むエピトープと接触する、請求項１又は２に記載の抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合剤。
【請求項４】
ヒトＩｇＥのＣε２ドメインの残基Ｄ２７６をさらに含むエピトープと接触する、請求項１から３に記載の抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合剤。
【請求項５】
ヒトＩｇＥのＣε２ドメインの残基Ｖ２７７をさらに含むエピトープと接触する、請求項１から４に記載の抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合剤。
【請求項６】
ヒトＩｇＥのＣε２ドメインの残基Ｌ２７９をさらに含むエピトープと接触する、請求項１から５に記載の抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合剤。
【請求項７】
ヒトＩｇＥのＣε２ドメインの残基Ｓ２８０をさらに含むエピトープと接触する、請求項１から６に記載の抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合剤。
【請求項８】
ヒトＩｇＥのＣε２ドメインの残基Ａ２８２（及び／又はＴ２９８）をさらに含むエピトープと接触する、請求項１から７に記載の抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合剤。
【請求項９】
Ｃε３ドメインとＣε２ドメインとがヒトＩｇＥの異なる鎖上にある、請求項１から８に記載の抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合剤。
【請求項１０】
エピトープに特異的である、請求項１から９に記載の抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、ＩｇＥによって引き起こされる障害（アレルギー応答、又はある特定の自己免疫応答など）、特に、ＩｇＥとＦｃεＲＩ受容体との相互作用によって引き起こされる障害の処置における使用のための、ＩｇＥを標的とする改良された抗ＩｇＥ抗体及び抗原結合剤、並びにその組成物の分野にある。特に、本発明は、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））の新規変異体と関連する改良された抗ＩｇＥ抗体及び抗原結合剤に関する。本発明の改良された抗ＩｇＥ抗体及び抗原結合剤は、ＩｇＥに対する改良された親和性及び／又はＩｇＥのＣε２ドメインとの改良された相互作用及び／又はＩｇＥ上の改良された改変エピトープ（例えば、ＩｇＥのＣε２ドメインをさらに含む）及び／又は薬学的に関連する濃度でＦｃεＲＩ受容体からＩｇＥを解離させる能力を有してもよい。一側面では、ＩｇＥが標的化される（例えば、遊離ＩｇＥ及び／又はＦｃεＲＩ受容体と複合体化したＩｇＥ）、ＩｇＥ媒介性障害の改良された処置又は新規処置が開示される。
発明の背景
続きを表示（約 3,400 文字）【０００２】
ＩｇＥは、喘息、食物アレルギー、１型過敏症及び広い範囲で罹患する家族性副鼻腔炎などのアレルギー応答を媒介する免疫グロブリンファミリーのメンバーである。ＩｇＥは、Ｂ細胞によって分泌され、その表面上に発現される。Ｂ細胞により合成されたＩｇＥは、短い膜結合領域により成熟ＩｇＥ配列に連結された膜貫通ドメインによってＢ細胞膜中に固定される。ＩｇＥはまた、低親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩＩ）に対するそのＦｃ領域を介してＢ細胞（並びに単球、好酸球及び血小板）にも結合する。哺乳動物のアレルゲンへの曝露の際に、アレルゲンに結合するＩｇＥを合成するＢ細胞がクローン増幅される。このＩｇＥは、順に、それがＢ細胞に（ＦｃεＲＩＩを介して）結合しているＢ細胞によって、並びに肥満細胞及び好塩基球の表面上に認められるいわゆる高親和性受容体（ＦｃεＲＩ）を介して肥満細胞及び好塩基球によって循環中に放出される。そのような肥満細胞及び好塩基球は、それによって、アレルゲンに対して感作される。アレルゲンに対する次の曝露は、これらの細胞上でＦｃεＲＩを架橋し、かくして、臨床過敏症及びアナフィラキシーの原因となるヒスタミン及び他の因子の放出を活性化する。
【０００３】
オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））は、ヒト免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）［Ｃε３ドメイン］に選択的に結合する組換えＤＮＡ由来ヒト化ＩｇＧ１κモノクローナル抗体である。この抗体は、約１４９ｋＤの分子量を有する。Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）は、抗生物質ゲンタマイシンを含有する栄養培地中でのチャイニーズハムスター卵巣細胞懸濁培養によって産生される。Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）は、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）、ＵＳＰを用いて（又は、その代わりに、滅菌注射筒中の液体製剤として）再構成され、皮下（ＳＣ）注射として投与される単回使用バイアル中に含有される、滅菌された、白色の、保存剤を含有しない、凍結乾燥粉末である［ＥＰ６０２１２６（及びそれに基づくＳＰＣ／ＧＢ０６／００５）；ＷＯ９３／０４１７３；ＵＳ６２６７９５８（及びこの特許に基づくＸｏｌａｉｒ（登録商標）ＰＴＥ）；ＷＯ９７／０４８０７；ＷＯ９７／０４８０１；Ｐｒｅｓｔａｅｔａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３～２６３２を参照されたい］。
【０００４】
オマリズマブは、通年性空気アレルゲンに対する皮膚試験陽性又はｉｎｖｉｔｒｏでの反応性を示す患者における中程度から重度の持続型喘息並びに吸入コルチコステロイドによって十分に制御されない症状の処置について現在指示されている（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）の処方情報から）。
【０００５】
オマリズマブに関する問題は、１）それが遊離ＩｇＥを標的化するが、薬学的に関連する用量でＩｇＥ／ＦｃεＲＩ複合体の病原性種を標的化しない（又は効率的に標的化しない）；２）おそらくＩｇＥ／ＦｃεＲＩ複合体の病原性種が標的化されないため、「Ｘｏｌａｉｒ処置が有効性を示すためには（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）１５０ｍｇ溶液－ＳｕｍｍａｒｙｏｆＰｒｏｄｕｃｔＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ２０１４）、又は実際に、Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）が特定の患者について作用するかどうか、若しくは異なる処置が必要であるかどうかを確立するためには、少なくとも１２～１６週間」かかる；３）それが、高レベルのＩｇＥを示す患者のためのものではない（例えば、患者における高レベルの遊離ＩｇＥを考慮すると、ＩｇＥ／ＦｃεＲＩ複合体の病原性種が標的化されず、時間と共に消失しないため）；４）「オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）１５０ｍｇ溶液ＳｕｍｍａｒｙｏｆＰｒｏｄｕｃｔＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ２０１４）を摂取する場合、アナフィラキシー及びアナフィラキシーショックを包含する、Ｉ型局所又は全身反応が起こることがある」；５）ＩｇＥに対するその親和性が、特に良好ではない（約２ｎＭ）ということである。
【０００６】
本発明の課題は、これらの問題の１つ又は２つ以上を改善するための新規抗体を同定することである。
さらなる課題は、新規エピトープに対する抗体（オマリズマブと比較してＩｇＥＣε２相互作用が増大した）、並びに／又は親和性が改良された、及び／若しくはＩｇＥ／ＦｃεＲＩ複合体を解離させる能力が改良された、オマリズマブの新規変異体に基づく抗体を同定することである。
【０００７】
本発明のさらなる課題は、ＩｇＥと関連する障害、特に、ＩｇＥ／ＦｃεＲＩの複合体と関連する障害、例えば、アレルギー障害の処置のための新規化合物、方法、及び組成物を同定することである。
発明の概要
【０００８】
本発明の一側面では、ヒトＩｇＥのＣε３ドメインの残基Ｔ３７３、Ｗ３７４、Ｓ３７５、Ｒ３７６、Ａ３７７、Ｓ３７８、Ｇ３７９、Ｐ３８１、Ｑ４１７、Ｃ４１８、Ｒ４１９、Ｔ４２１、Ｐ４２６、Ｒ４２７、Ａ４２８並びにＣε２ドメインの残基Ｄ２７８及びＴ２８１を含むエピトープと接触する、抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合剤が提供される。さらなる態様では、エピトープは、ヒトＩｇＥのＣε３ドメインの残基Ｋ３８０及び／若しくはＭ４３０の１つ若しくは２つ以上並びに／又はヒトＩｇＥのＣε２ドメインの残基Ｄ２７６、Ｖ２７７、Ｌ２７９、Ｓ２８０、Ａ２８２及び／若しくはＴ２９８の１つ若しくは２つ以上をさらに含んでもよい。
【０００９】
本発明は、有意な相互作用が変異領域中のＩｇＥＣε２ドメインに関して観察された、改良された抗体（オマリズマブに基づく）と、ＩｇＥ－Ｆｃとの相互作用を初めて示す、例１の結晶構造の観察に基づくものである。これは、オマリズマブ及び／又はオマリズマブＦａｂと比較して、抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合剤の改良された機能特性をもたらし得る。例えば、抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合剤は、７、３、１、０．６６、０．５又は０．３μＭ未満の濃度（又はピーク血清濃度）で、ＦｃεＲＩからヒトＩｇＥを解離させることができる（例えば、例２に記載の方法によって実行される）。例えば、抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合剤は、オマリズマブ及び／若しくはオマリズマブＦａｂと比較して、ヒトＩｇＥに対する改良された／より強力な親和性（低いＫ
Ｄ
）（例えば、ＩｇＥ－Ｆｃを使用する）（例えば、例６に記載の方法によって実行される）；並びに／又はオマリズマブ及び／若しくはオマリズマブＦａｂと比較して、ＩｇＥ／ＦｃεＲＩ複合体を解離させる改良された能力（ａｂｉｌｉｔｙ）（例えば、例２に記載の方法によって決定される）；並びに／又はオマリズマブ及び／若しくはオマリズマブＦａｂよりも低い濃度（若しくはピーク血清濃度）でＦｃεＲＩからヒトＩｇＥを解離させる能力（ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ）（例えば、例２に記載の方法によって決定される）を有してもよい。改良されたＫ
Ｄ
とは、オマリズマブ及び／又はオマリズマブＦａｂのものよりも少なくとも５、１０、２０、３０、４０、又は５０％低いことを意味する。本発明の抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合剤のＫ
Ｄ
は、２、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、又は０．３ｎＭ未満であってよい。ＦｃεＲＩからヒトＩｇＥを解離させる改良された能力（ａｂｉｌｉｔｙ）又は能力（ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ）とは、オマリズマブ及び／若しくはオマリズマブＦａｂより少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、若しくは１００％改善されること（例えば、例２及び例７に記載されるような解離率（％）及び／若しくはＩｇＥ／ＦｃεＲＩ複合体の見かけの解離速度を測定する場合）、並びに／又はオマリズマブ及び／若しくはオマリズマブＦａｂが解離を達成しない濃度での解離の達成を意味する。
【００１０】
疑いを避けるために、本発明の抗ＩｇＥ抗体又は抗原結合剤は、オマリズマブ又はオマリズマブＦａｂではない。
（【００１１】以降は省略されています）

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