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公開番号2025010225
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-20
出願番号2024188413,2021543580
出願日2024-10-25,2019-10-08
発明の名称年齢を決定するための方法およびデバイス
出願人トーマスヨット.ツェー. マッツェンゲーエムベーハー
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12Q 1/6837 20180101AFI20250109BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】年齢を決定するための方法およびデバイスの提供。
【解決手段】本発明は、年齢の決定に関する。具体的には、本発明は、年齢指標を決定するための方法、および個体の年齢を決定するための方法に関する。前記方法は、ゲノムDNA配列のセットのDNAメチル化レベルを含むデータに基づく。前記年齢指標を、データにLeast Absolute Shrinkage and Selection Operator(LASSO)を含む回帰法を、好ましくはその後のステップワイズ回帰と組み合わせて適用することによって決定することが好ましい。さらに、本発明は、ゲノムDNA配列の集合および遺伝子セット、ならびに、個体の健康状態および/またはフィットネス状態を診断し、老化に影響を及ぼす分子を同定するための、それらの使用に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
個体の年齢を決定するための方法であって、
（ａ）
（Ｉ）ｃｇ１１３３００７５、ｃｇ００８３１６７２、ｃｇ２７３２０１２７、ｃｇ２７１７３３７４、ｃｇ１４６８１１７６、ｃｇ０６１６１９４８、ｃｇ０８２２４７８７、ｃｇ０５３９６６１０、ｃｇ１５６０９０１７、ｃｇ０９８０５７９８、ｃｇ１９２１５６７８、ｃｇ１２３３３７１９、ｃｇ０３７４１６１９、ｃｇ１６６７７５１２、ｃｇ０３２３０４６９、ｃｇ１９８５１４８１、ｃｇ１０５４３１３６、ｃｇ０７２９１３１７、ｃｇ２６４３０９８４、ｃｇ１６９５０６７１、ｃｇ１６８６７６５７、ｃｇ２２０７７９３６、ｃｇ０８０４４２５３、ｃｇ１２５４８２１６、ｃｇ０５２１１２２７、ｃｇ１３７５９９３１、ｃｇ０８６８６９３１、ｃｇ０７９５５９９５、ｃｇ０７５２９０８９、ｃｇ０１５２０２９７、ｃｇ０００８７３６８、ｃｇ０５０８７００８、ｃｇ２４７２４４２８、ｃｇ１９１１２２０４、ｃｇ０４５２５００２、ｃｇ０８８５６９４１、ｃｇ１６４６５６９５、ｃｇ０８０９７４１７、ｃｇ２１６２８６１９、ｃｇ０９４６０４８９、ｃｇ１３４６０４０９、ｃｇ２５６４２６７３、ｃｇ１９７０２７８５、ｃｇ１８５０６８９７、ｃｇ２１１６５０８９、ｃｇ２７５４０７１９、ｃｇ２１８０７０６５、ｃｇ１８８１５９４３、ｃｇ２３６７７７６７、ｃｇ０７８０２３５０、ｃｇ１１１７６９９０、ｃｇ１０３２１８６９、ｃｇ１７３４３８７９、ｃｇ０８６６２７５３、ｃｇ１４９１１６９０、ｃｇ１２８０４７３０、ｃｇ１６３２２７４７、ｃｇ１４２３１５６５、ｃｇ１０５０１２１０、ｃｇ０９２７５６９１、ｃｇ１５００８０４１、ｃｇ０５８１２２９９、ｃｇ２４３１９１３３、ｃｇ１２６５８７２０、ｃｇ２０５７６２４３、ｃｇ０３４７３５３２、ｃｇ０７３８１９６０、ｃｇ０５１０６７７０、ｃｇ０４３２０３７７、ｃｇ１９４３２６８８、ｃｇ２２５１９９４７、ｃｇ０６８３１５７１、ｃｇ０８１９４３７７、ｃｇ０１６３６９１０、ｃｇ１４３０５１３９、ｃｇ０４０２８６９５、ｃｇ１５７４３５３３、ｃｇ０３６８０８９８、ｃｇ２００８８５４５、ｃｇ１３３３３９１３、ｃｇ１９３０１９６３、ｃｇ１３９７３３５１、ｃｇ１６７８１８８５、ｃｇ０４２８７２０３、ｃｇ２７３９４１３６、ｃｇ１０２４００７９、ｃｇ０２５３６６２５、およびｃｇ２３１２８０２５からなる群より選択される少なくとも７０種のＤＮＡ配列を含むゲノムＤＮＡ配列の集合と、
（ＩＩ）前記集合に含有されるゲノムＤＮＡ配列ごとに少なくとも１つの係数と
を含む年齢指標を提供するステップであって、前記年齢指標は３００未満のゲノムＤＮＡ配列を含む、ステップと、
（ｂ）年齢が決定される個体について前記年齢指標に含まれる前記ゲノムＤＮＡ配列の少なくとも８０％のＤＮＡメチル化レベルをもたらすステップと、
（ｃ）そのＤＮＡメチル化レベルおよび前記年齢指標に基づいて、前記個体の年齢を決定するステップと
を含む、方法。
続きを表示（約 3,100 文字）【請求項２】
前
記
決定された年齢は、前記個体の健康状態および／またはフィットネス状態に関連する、前記個体の生物学的年齢の指標である、請求項
１
に記載の方法。
【請求項３】
前記健康状態が、
（ｉ）アルツハイマー病、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、関節炎、白内障、骨粗鬆症、２型糖尿病、高血圧症、老化黄斑変性症および良性前立腺肥大症から選択される、少なくとも１つの老化関連疾患、
（ｉｉ）前記老化関連疾患に関連付けられる少なくとも１つの表現型、および／または
（ｉｉｉ）がん
の状態に関係するものであり、
前記フィットネス状態が、前記個体の血圧、体重、免疫細胞のレベル、炎症のレベルおよび／または認知機能を含む、
請求項
２
に記載の方法。
【請求項４】
コンピュータによってインプリメントされた方法である、請求項１から
３
のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
個体の健康状態の指標としての年齢指標の使用であって、前記年齢指標は、
（Ｉ）ｃｇ１１３３００７５、ｃｇ００８３１６７２、ｃｇ２７３２０１２７、ｃｇ２７１７３３７４、ｃｇ１４６８１１７６、ｃｇ０６１６１９４８、ｃｇ０８２２４７８７、ｃｇ０５３９６６１０、ｃｇ１５６０９０１７、ｃｇ０９８０５７９８、ｃｇ１９２１５６７８、ｃｇ１２３３３７１９、ｃｇ０３７４１６１９、ｃｇ１６６７７５１２、ｃｇ０３２３０４６９、ｃｇ１９８５１４８１、ｃｇ１０５４３１３６、ｃｇ０７２９１３１７、ｃｇ２６４３０９８４、ｃｇ１６９５０６７１、ｃｇ１６８６７６５７、ｃｇ２２０７７９３６、ｃｇ０８０４４２５３、ｃｇ１２５４８２１６、ｃｇ０５２１１２２７、ｃｇ１３７５９９３１、ｃｇ０８６８６９３１、ｃｇ０７９５５９９５、ｃｇ０７５２９０８９、ｃｇ０１５２０２９７、ｃｇ０００８７３６８、ｃｇ０５０８７００８、ｃｇ２４７２４４２８、ｃｇ１９１１２２０４、ｃｇ０４５２５００２、ｃｇ０８８５６９４１、ｃｇ１６４６５６９５、ｃｇ０８０９７４１７、ｃｇ２１６２８６１９、ｃｇ０９４６０４８９、ｃｇ１３４６０４０９、ｃｇ２５６４２６７３、ｃｇ１９７０２７８５、ｃｇ１８５０６８９７、ｃｇ２１１６５０８９、ｃｇ２７５４０７１９、ｃｇ２１８０７０６５、ｃｇ１８８１５９４３、ｃｇ２３６７７７６７、ｃｇ０７８０２３５０、ｃｇ１１１７６９９０、ｃｇ１０３２１８６９、ｃｇ１７３４３８７９、ｃｇ０８６６２７５３、ｃｇ１４９１１６９０、ｃｇ１２８０４７３０、ｃｇ１６３２２７４７、ｃｇ１４２３１５６５、ｃｇ１０５０１２１０、ｃｇ０９２７５６９１、ｃｇ１５００８０４１、ｃｇ０５８１２２９９、ｃｇ２４３１９１３３、ｃｇ１２６５８７２０、ｃｇ２０５７６２４３、ｃｇ０３４７３５３２、ｃｇ０７３８１９６０、ｃｇ０５１０６７７０、ｃｇ０４３２０３７７、ｃｇ１９４３２６８８、ｃｇ２２５１９９４７、ｃｇ０６８３１５７１、ｃｇ０８１９４３７７、ｃｇ０１６３６９１０、ｃｇ１４３０５１３９、ｃｇ０４０２８６９５、ｃｇ１５７４３５３３、ｃｇ０３６８０８９８、ｃｇ２００８８５４５、ｃｇ１３３３３９１３、ｃｇ１９３０１９６３、ｃｇ１３９７３３５１、ｃｇ１６７８１８８５、ｃｇ０４２８７２０３、ｃｇ２７３９４１３６、ｃｇ１０２４００７９、ｃｇ０２５３６６２５、およびｃｇ２３１２８０２５からなる群より選択される少なくとも７０種のＤＮＡ配列を含むゲノムＤＮＡ配列の集合と、
（ＩＩ）前記集合に含有されるゲノムＤＮＡ配列ごとに少なくとも１つの係数と
を含み、前記年齢指標は３００未満のゲノムＤＮＡ配列を含む、使用。
【請求項６】
前記健康状態が、
（ｉ）アルツハイマー病、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、関節炎、白内障、骨粗鬆症、２型糖尿病、高血圧症、老化黄斑変性症および良性前立腺肥大症から選択される、少なくとも１つの老化関連疾患、
（ｉｉ）前記老化関連疾患に関連付けられる少なくとも１つの表現型、および／または
（ｉｉｉ）がん
の状態に関係するものである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
コンピュータによってインプリメントされるものである、請求項５または６に記載の使用。
【請求項８】
ｃｇ１１３３００７５、ｃｇ００８３１６７２、ｃｇ２７３２０１２７、ｃｇ２７１７３３７４、ｃｇ１４６８１１７６、ｃｇ０６１６１９４８、ｃｇ０８２２４７８７、ｃｇ０５３９６６１０、ｃｇ１５６０９０１７、ｃｇ０９８０５７９８、ｃｇ１９２１５６７８、ｃｇ１２３３３７１９、ｃｇ０３７４１６１９、ｃｇ１６６７７５１２、ｃｇ０３２３０４６９、ｃｇ１９８５１４８１、ｃｇ１０５４３１３６、ｃｇ０７２９１３１７、ｃｇ２６４３０９８４、ｃｇ１６９５０６７１、ｃｇ１６８６７６５７、ｃｇ２２０７７９３６、ｃｇ０８０４４２５３、ｃｇ１２５４８２１６、ｃｇ０５２１１２２７、ｃｇ１３７５９９３１、ｃｇ０８６８６９３１、ｃｇ０７９５５９９５、ｃｇ０７５２９０８９、ｃｇ０１５２０２９７、ｃｇ０００８７３６８、ｃｇ０５０８７００８、ｃｇ２４７２４４２８、ｃｇ１９１１２２０４、ｃｇ０４５２５００２、ｃｇ０８８５６９４１、ｃｇ１６４６５６９５、ｃｇ０８０９７４１７、ｃｇ２１６２８６１９、ｃｇ０９４６０４８９、ｃｇ１３４６０４０９、ｃｇ２５６４２６７３、ｃｇ１９７０２７８５、ｃｇ１８５０６８９７、ｃｇ２１１６５０８９、ｃｇ２７５４０７１９、ｃｇ２１８０７０６５、ｃｇ１８８１５９４３、ｃｇ２３６７７７６７、ｃｇ０７８０２３５０、ｃｇ１１１７６９９０、ｃｇ１０３２１８６９、ｃｇ１７３４３８７９、ｃｇ０８６６２７５３、ｃｇ１４９１１６９０、ｃｇ１２８０４７３０、ｃｇ１６３２２７４７、ｃｇ１４２３１５６５、ｃｇ１０５０１２１０、ｃｇ０９２７５６９１、ｃｇ１５００８０４１、ｃｇ０５８１２２９９、ｃｇ２４３１９１３３、ｃｇ１２６５８７２０、ｃｇ２０５７６２４３、ｃｇ０３４７３５３２、ｃｇ０７３８１９６０、ｃｇ０５１０６７７０、ｃｇ０４３２０３７７、ｃｇ１９４３２６８８、ｃｇ２２５１９９４７、ｃｇ０６８３１５７１、ｃｇ０８１９４３７７、ｃｇ０１６３６９１０、ｃｇ１４３０５１３９、ｃｇ０４０２８６９５、ｃｇ１５７４３５３３、ｃｇ０３６８０８９８、ｃｇ２００８８５４５、ｃｇ１３３３３９１３、ｃｇ１９３０１９６３、ｃｇ１３９７３３５１、ｃｇ１６７８１８８５、ｃｇ０４２８７２０３、ｃｇ２７３９４１３６、ｃｇ１０２４００７９、ｃｇ０２５３６６２５、およびｃｇ２３１２８０２５からなる群より選択される少なくとも７０種のＤＮＡ配列を含むゲノムＤＮＡ配列の集合を含むチップであって、前記チップは５００未満スポットを含み、各配列は別々のスポットに含有され、前記チップは、ゲノムＤＮＡ配列の前記集合のＤＮＡメチル化レベルの検出のために適している、チップ。
【請求項９】
（ｉ）請求項８に記載のチップと、
（ｉｉ）生物材料用の容器、頬スワブ用の材料、亜硫酸水素塩、および／または、生体試料からゲノムＤＮＡを抽出し、精製し、かつ／または増幅するための、スピンカラムおよび／または酵素と
を含む、キット。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、年齢の決定に関する。具体的には、本発明は、年齢指標を決定するための方法、および個体の年齢を決定するための方法に関する。前記方法は、ゲノムＤＮＡ配列のセットのＤＮＡメチル化レベルを含むデータに基づく。前記年齢指標を、データにＬｅａｓｔＡｂｓｏｌｕｔｅＳｈｒｉｎｋａｇｅａｎｄＳｅｌｅｃｔｉｏｎＯｐｅｒａｔｏｒ（ＬＡＳＳＯ）を含む回帰法を、好ましくはその後のステップワイズ回帰と組み合わせて適用することによって決定することが好ましい。さらに、本発明は、ゲノムＤＮＡ配列の集合および遺伝子セット、ならびに、個体の健康状態および／またはフィットネス状態を診断し、老化に影響を及ぼす分子を同定するための、それらの使用に関する。さらなる態様では、本発明は、チップまたはキット、特に、前記ゲノムＤＮＡ配列の集合のＤＮＡメチル化レベルを検出するために使用することができるチップまたはキットに関する。
続きを表示（約 1,700 文字）【背景技術】
【０００２】
ヒトが年を取ると、その体が、例えば歯、関節の摩耗、筋力低下、知力低下などに関してさまざまに変化する。しかし、健康は一般に人が年を取るにつれて低下するが、誕生日が同じ人でさえ、なお健康には個体間で大きな差異が存在する。したがって、一部の人は他の人よりも老化が速い。
【０００３】
また、双生児の一生を観察した試験において、遺伝物によって決定される平均寿命は約２５％のみであり、寿命の変動の残りの７５％は生活様式および環境因子が占めることが見いだされている。
【０００４】
いくつかの疾患は、ヒトにおいて暦年齢が進むにしたがってより頻繁に生じることが見いだされている。しかし、暦年齢は、多くの場合「生物学的年齢」と称される個体の老化に伴う健康状態の理想的な指標ではない。生物学的年齢とより類似した年齢を決定することは、個体がアルツハイマー病などの老化関連疾患に関して高リスクを有するか否かの評価に役立ち得る。決定された年齢が暦年齢よりも高い場合、老化関連疾患の過程を防止するまたは緩徐化するために、予防措置、例えば、生活様式の変化を指示することができる。代替年齢の決定はまた、診断を改善するため、例えば、老化関連疾患に焦点を当てるべきか否かを評価するためにも有用であり得る。
【０００５】
さらに、個体の暦年齢が分からない場合、同じではないにもかかわらず、代替年齢を暦年齢の指標として使用することができる。代替年齢の決定が生体試料に基づくものである場合、当該代替年齢を、例えば、法医学においても、犯罪現場において犯罪者の血痕が見いだされる場合に使用することができる。
【０００６】
ある特定の個体の群、例えば、栄養摂取などに関して特定の地域の習慣を有するある特定の国に住む人は他の人よりも老化が遅いこともさらに提唱されている。異なる群の個体の年齢を決定することが、生物学的年齢に影響を及ぼす因子の同定に役立ち得る。Ａｌｅｇｒｉａ－Ｔｏｒｒｅｓｅｔａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃｓ，２０１１Ｊｕｎｅ；３（３）：２６７－２７７を参照されたい。
【０００７】
暦年齢と暦年齢とは異なる年齢の両方が既知の場合に示され得るのは絶対値ではなく暦年齢との差異であることに留意する。
【０００８】
ヒトの年齢を、その個体において見いだされるゲノムＤＮＡ配列のメチル化のレベルに基づいて決定することが提案されている。特に、ＷＯ２０１２／１６２１３９を参照されたい。ＷＯ２０１２／１６２１３９では、指定のＣＧ遺伝子座の大きな群から選択される、ゲノムＤＮＡにおけるＣＧ遺伝子座の１つまたは複数のシトシンメチル化を観察することが提案されている。
【０００９】
追加的なＣｐＧ遺伝子座が列挙されているＷＯ２０１５／０４８６６５も参照されたい。
【００１０】
文献ＷＯ２０１２／１６２１３９では、例えば、様々な暦年齢の１００個体の参照（訓練）データセットを、特定の技術プラットフォームおよび組織を使用して収集し、次いで、各個体について得られたＣｐＧ遺伝子座のメチル化レベルを含むこの参照データセットに当てはまる特定の多変量線形モデルを設計することができることも提案されている。係数の推定に関しては、例えば、最小二乗回帰が提案されている。次いで、各ＣｐＧ遺伝子座に割り当てられた係数を使用して、訓練データセットには含まれない個体の未知の代替年齢を決定する。これらの係数の決定に「一個抜き解析」を使用することが提案されている。そのような「一個抜き解析」では、参照データセットの１つを除いて全ての対象に多変量回帰モデルを当てはめ、次いで、予測を残された対象の暦年齢と比較する。また、ＷＯ２０１２／１６２１３９では、モデルの正確度を改善するために上位の予測因子についてスクリーニングする試験が提案されている。
（【００１１】以降は省略されています）

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