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公開番号2025010224
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-20
出願番号2024188410,2022200135
出願日2024-10-25,2014-09-11
発明の名称粘度低下剤を含む液状タンパク質製剤
出願人イーグルバイオロジクス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 38/00 20060101AFI20250109BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】タンパク質、とりわけmAbなどの高分子量タンパク質の低粘度濃縮液状製剤であって、SCおよびIM注射に有用な体積で、治療有効量のこれらのタンパク質を送達することが可能な、低粘度濃縮液状製剤を提供する。
【解決手段】本発明は、(i)抗体;(ii)1種または複数の粘度低下剤;および(iii)薬学的に許容される溶媒;を含む、注射用液状医薬製剤であって、該液状医薬製剤は、注射に適した体積にある場合、円錐平板粘度計またはマイクロ流体粘度計を使用して測定すると、25℃において約1cP～約100cPの絶対粘度を有しており、該液状医薬製剤の該絶対粘度が、該抗体および該薬学的に許容される溶媒を含むが、該1種または複数の粘度低下剤を含まない対照組成物の絶対粘度よりも低く、該絶対粘度が外挿したゼロせん断粘度である、注射用液状医薬製剤を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
図面に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１４年７月２９日出願の「Low-Viscosity Protein Formulations Containing Hydrophobic Salts」との表題の米国仮出願第６２／０３０，５２１号；２０１４年７月１８日出願の「Low-Viscosity Protein Formulations Containing GRAS Viscosity-Reducing Agents」との表題の米国仮出願第62/026,497号；２０１４年６月５日出願の「Low-Viscosity Protein Formulations Containing Ionic Liquids」との表題の米国仮出願第６２／００８，０５０号；２０１４年５月２日出願の「Low-Viscosity
Protein Formulations Containing Organophosphates」との表題の米国仮出願第６
１／９８８，００５号；２０１４年２月２８日出願の「Concentrated, Low-Viscosity Infliximab Formulations」との表題の米国仮出願第６１／９４６，４３６号；２０１４年２月２１日出願の「Concentrated, Low-Viscosity, High-Molecular-Weight-Protein
Formulations」との表題の米国仮出願第６１／９４３，１９７号；２０１４年２月１４日出願の「Concentrated, Low-Viscosity High-Molecular-Weight Protein Formulations」との表題の米国仮出願第６１／９４０，２２７号、および２０１３年９月１１日出願の「Concentrated, Low-Viscosity, High-Molecular-Weight Protein Formulations」との表題の米国仮出願第６１，８７６，６２１号の優先権を主張し、かつその利益を
主張する。これらの出願の開示は、本明細書に参考として明白に援用される。
続きを表示（約 3,000 文字）【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、高濃度タンパク質の注射可能な低粘度医薬製剤、ならびにその作製方法および使用方法の分野におけるものである。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患などの様々なヒト疾患を処置するための、重要なタンパク質をベースとする治療薬である。２０種を超えるｍＡｂ製品が、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されており、臨床試験において現在、評価されているバイオ医薬品の約２０％が、ｍＡｂである（Daughertyら、Adv. Drug Deliv. Rev. ５８巻：６８６～７０６頁、２００６年、およびBussら、Curr. Opinion in Pharmacol. １２巻：６１５～６２２頁、２０１２年）。
【０００４】
ｍＡｂをベースとする治療法は、通常、長い期間をかけて、繰り返し投与され、かつ数ｍｇ／ｋｇの投与を必要とする。抗体の溶液または懸濁液は、静脈内（ＩＶ）注入、および皮下（ＳＣ）または筋肉内（ＩＭ）注射によるなどの、非経口経路により投与され得る。ＩＶ経路と比較すると、ＳＣまたはＩＭ経路により、投与の間の、処置費用が軽減され、患者のコンプライアンスが増加し、かつ患者および医療供給者の利便性が改善される。ＦＤＡ指針に従うと、有効でありかつ薬学的に許容されるためには、非経口製剤は、好ましくは、無菌の安定で注射可能（例えば、シリンジによる）であり、注射部位に非刺激性であるべきである。皮下（通常、約２ｍＬ未満）および筋肉内（通常、約５ｍＬ未満）注射に必要とされる体積が少ないため、高用量タンパク質治療法のためのこうした投与経路には、濃タンパク質溶液が必要である。こうした高濃度は、注射により投与するのが困難である、注射部位において疼痛を引き起こす、不正確となることが多い、かつ／または化学的および／もしくは物理的安定性が低下する恐れがある、非常に粘度の高い製剤になることが多い。
【０００５】
これらの特徴により、特に、ｍＡｂなどの高い濃度の高分子量タンパク質を有する製剤の場合、実現するのが難題となり得る、製造、保管、および使用に要件が生じる。タンパク質治療薬はすべて、ある程度、凝集、変性、架橋、脱アミド化、異性化、酸化およびクリッピングなどの、物理的および化学的不安定性を受ける（Wangら、J. Pharm. Sci. ９６巻：１～２６頁、２００７年）。したがって、商業的に実現可能なタンパク質医薬品の開発において、最適な製剤開発が優先される。
【０００６】
タンパク質濃度が高いと、タンパク質の物理的および化学的安定性に関連する難題、ならびにタンパク質製剤の製造、保管および送達に伴う困難さが引き起こされる。問題の１つは、処理および／または保管中に、タンパク質が凝集して粒子を形成する傾向があることであり、これにより、さらなる処理および／または送達中の取り扱いが難しくなる。濃度依存性分解および／または凝集が、より高い濃度のタンパク質製剤を開発する際の主要な課題である。非天然タンパク質の凝集および粒子形成の潜在性に加え、水溶液中での可逆的な自己会合が起こる恐れがあり、これは、とりわけ、注射による送達を複雑にする、粘度増加の一因となる（例えば、Steven J. Shireら、J. Pharm. Sci. ９３巻：１
３９０～１４０２頁、２００４年を参照されたい）。粘度増加は、濃タンパク質組成物において直面する鍵となる難題の１つであり、従来的な手段による、生産方法とこうした組成物の容易な送達を可能にすることの両方に影響を及ぼす（例えば、J. Jezekら、Advanced Drug Delivery Reviews ６３巻：１１０７～１１１７頁、２０１１年を参照されたい）。
【０００７】
非常に粘度の高い液状製剤は、製造、シリンジへの抜き取り、および皮下または筋肉内への注射が難しい。粘度の高い製剤を操作する際の力の使用は過度な発泡をもたらす恐れがあり、この発泡は、治療活性なタンパク質をさらに変性させて不活性にすることがある。高粘度溶液はまた、注射用のより大きな直径の針も必要とし、注射部位における一層の疼痛を生じさせる。
【０００８】
現在、入手可能な市販の、ＳＣ注射またはＩＭ注射により投与されるｍＡｂ製品は、凝集を防止して安定性を改善するために、マンニトール、スクロース、ラクトース、トレハロース、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）（２つのポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の親水性鎖によって挟まれた、中央のポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の疎水性鎖からなる、非イオン性トリブロックコポリマー）、またはＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ（登録商標）８０（ＰＥＧ（８０）ソルビタンモノラウレート）などの賦形剤または界面活性剤と共に、リン酸緩衝液またはＬ－ヒスチジン緩衝液などの水性緩衝液中で、通常、製剤化されている。上記の通り製剤化されている、報告がなされている抗体濃度は、通常、最大約１００ｍｇ／ｍＬである（Wangら、J. Pharm. Sci. ９６巻：１～２６頁、２００７年）。
【０００９】
米国特許第７，７５８，８６０号には、低分子量タンパク質の製剤における、緩衝剤、および塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムなどの粘度低下性無機塩を使用する、粘度低下が記載されている。しかし、これらの同じ塩は、高分子量抗体（ＩＭＡ－６３８）製剤の粘度に及ぼす影響はほとんどないことが示された。米国特許第７，６６６，４１３号に記載されている通り、高分子量タンパク質の水性製剤の粘度は、アルギニン塩酸塩、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛または酢酸ナトリウムとしてのこうした塩を、約１００ｍＭを超える濃度で添加することによって、または米国特許第７，７４０，８４２号において記載されている通り、有機酸または無機酸を添加することによって低下している。しかし、これらの塩により、粘度が所望のレベルにまで低下することはなく、ある場合では、注射部位において疼痛を引き起こす可能性があるほど製剤が酸性になる。
【００１０】
米国特許第７，６６６，４１３号は、特定の塩、および再構成された抗ＩｇＥｍＡｂを含有するが、最大抗体濃度は最高でもわずか約１４０ｍｇ／ｍＬである、粘度低下製剤を記載している。米国特許第７，７４０，８４２号は、酢酸塩／酢酸緩衝液を含有し、抗体濃度が最高２５７ｍｇ／ｍＬを有する、Ｅ２５抗ＩｇＥｍＡｂ製剤を記載している。ＮａＣｌ、ＣａＣｌ
２
またはＭｇＣｌ
２
などの塩の添加により、高せん断条件下での動的粘度は低下することが実証された。しかし、低せん断では、これらの塩により、動的粘度の望ましくない劇的な増加が生じた。さらに、ＮａＣｌなどの無機塩は、溶液粘度を低下させる、および／または凝集を低減することがある（ＥＰ１９８１８２４）。
（【００１１】以降は省略されています）

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