特許ウォッチ

公開番号2025010203
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-20
出願番号2024187749,2023505901
出願日2024-10-24,2021-07-27
発明の名称PD-L1およびTGF-Βを標的とする二機能性分子
出願人レプバイオファーマカンパニーリミテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 19/00 20060101AFI20250109BHJP(有機化学)
要約【課題】PD-L1およびTGF-Βを標的とする二機能性分子の提供。
【解決手段】PD-1およびPD-L1相互作用のブロッキングにおいて優れた活性を有する抗PD-L1抗体を提供する。ヒトTGF-β受容体2型の細胞外ドメインに融合した抗PD-L1抗体またはその断片を含む多機能性分子も提供される。本開示は、いくつかの実施形態では、PD-L1タンパク質およびTGF-βの両方を標的とする二機能性分子を提供する。抗PD-L1抗体から構成される開示されたPD-L1標的化ユニットは、TGF-βのトラップとして機能するヒト形質転換成長因子-β(TGF-β)受容体IIの細胞外ドメインに融合される。実験データは、これらの新しい二機能性分子が、臨床開発における現在のリード候補であるM7824よりも有効であることを示している。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
抗ＰＤ－Ｌ１（プログラム死リガンド１）抗体またはその抗原結合断片およびヒトＴＧＦ－βＲＩＩ（ＴＧＦ－β受容体２型）の細胞外ドメインを含む多機能性分子であって、
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片が、前記ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する特異性を有し、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２およびＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含み、
前記ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３がそれぞれ、配列番号１３～１８のアミノ酸配列を含み、
前記ヒトＴＧＦ－βＲＩＩ細胞外ドメインが、配列番号７２のアミノ酸配列を含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片に融合されている、多機能性分子。
続きを表示（約 890 文字）【請求項２】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片が、前記ＶＨを含む重鎖と、前記ＶＬを含む別個の軽鎖とを含む、請求項１に記載の多機能性分子。
【請求項３】
前記ＴＧＦ－βＲＩＩ細胞外ドメインが、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片の前記重鎖に融合されている、請求項２に記載の多機能性分子。
【請求項４】
前記ＴＧＦ－βＲＩＩ細胞外ドメインが、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片の前記重鎖のＣ末端に融合されている、請求項３に記載の多機能性分子。
【請求項５】
前記ＴＧＦ－βＲＩＩ細胞外ドメインが、ペプチドリンカーを介して前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片の前記重鎖に融合されている、請求項３または４に記載の多機能性分子。
【請求項６】
前記ＴＧＦ－βＲＩＩ細胞外ドメインが、配列番号７２を含み、配列番号７１のアミノ酸残基２４～４８の少なくとも部分的な欠失を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の多機能性分子。
【請求項７】
前記ＴＧＦ－βＲＩＩ細胞外ドメインが、配列番号６１および７３～７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ここで、配列番号７４について、Ｘが、Ｋ、ＳまたはＮを除く任意のアミノ酸である、請求項１～５のいずれか一項に記載の多機能性分子。
【請求項８】
配列番号７２と前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片との間に少なくとも３０個のアミノ酸残基を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の多機能性分子。
【請求項９】
配列番号７２と前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片との間にアルファヘリックスモチーフを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の多機能性分子。
【請求項１０】
前記ＶＨが、配列番号３１～３７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号３８～４３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の多機能性分子。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
背景
近年のがん免疫療法におけるエキサイティングな進歩は、腫瘍学におけるパラダイムの転換をもたらした。最も注目すべき結果は、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）、遺伝子操作されたＴ細胞および二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）を含むＴ細胞ベースの治療であった。Ｔ細胞は、優れた特異性および長期記憶を有する免疫監視および腫瘍根絶の主要なクラスを表す。しかしながら、腫瘍微小環境では、Ｔ細胞は疲弊するかまたは腫瘍細胞に寛容になり得る。Ｔ細胞疲弊は、プログラム死受容体－１（ＰＤ－１）、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原－４（ＣＴＬＡ－４）、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン－３（ＴＩＭ－３）、ＩＬ－１０受容体、およびキラー免疫グロブリン受容体を含む阻害性受容体の過剰発現に一般的に関連する。
続きを表示（約 2,300 文字）【背景技術】
【０００２】
これらのチェックポイント分子に対抗するためのモノクローナル抗体（ｍＡｂ）に基づく治療は、腫瘍浸潤Ｔ細胞を抑制するブレーキを取り除くことができ、それによって異なる悪性腫瘍において有意な臨床的利益を達成する。例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用をブロッキングすることにより、免疫正常化を強化し、抗がん応答を強化することができる。しかしながら、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断の顕著な欠乏は、同様の腫瘍特性を有する均一な試験集団にわたって一貫性がない。また、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断処置はまた、一部の患者において特定の炎症性副作用を引き起こし得る。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断による単独療法の限界および有望な代替物の欠如により、抗腫瘍免疫を活性化し、処置有効性を高めることができる併用処置方法を探求することが必要となっている。
【０００３】
Ｍ７８２４（ビントラフスプアルファ（ｂｉｎｔｒａｆｕｓｐａｌｆａ））は、ヒト形質転換成長因子－β（ＴＧＦ－β）受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）に対するモノクローナル抗体で構成される二機能性タンパク質であり、３つすべてのＴＧＦ－βアイソフォームに対する「トラップ」として機能する。ＰＤ－Ｌ１部分は、メルケル細胞癌および尿路上皮がんの処置に承認されているアベルマブに基づく。しかしながら、現在の臨床データは、Ｍ７８２４の使用が望ましくない皮膚成長に関連し、ＨＰＶ陽性悪性腫瘍を有する患者に対する第ＩＩ相試験において全奏効率がわずか約３５％～４０％であったことを示している。したがって、改善された治療が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
本開示は、いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質およびＴＧＦ－βの両方を標的とする二機能性分子を提供する。抗ＰＤ－Ｌ１抗体から構成される開示されたＰＤ－Ｌ１標的化ユニットは、ＴＧＦ－βのトラップとして機能するヒト形質転換成長因子－β（ＴＧＦ－β）受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合される。実験データは、これらの新しい二機能性分子が、臨床開発における現在のリード候補であるＭ７８２４よりも有効であることを示している。
【０００５】
したがって、本開示の一実施形態によれば、提供されるのは、抗ＰＤ－Ｌ１（プログラム死リガンド１）抗体またはその断片およびヒトＴＧＦ－βＲＩＩ（ＴＧＦ－β受容体２型）の細胞外ドメインを含む多機能性分子であって、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその断片が、ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する特異性を有し、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２およびＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含み、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３がそれぞれ、配列番号７～１２または配列番号１３～１８のアミノ酸配列を含む、またはＶＨＣＤＲ１が配列番号１９を含み、ＶＨＣＤＲ２が配列番号２０、９１または９２を含み、ＶＨＣＤＲ３が配列番号２１を含み、ＶＬＣＤＲ１が配列番号２２を含み、ＶＬＣＤＲ２が配列番号２３を含み、ＶＬＣＤＲ３が配列番号２４または９３を含み、ヒトＴＧＦ－βＲＩＩ細胞外ドメインが、配列番号７２のアミノ酸配列を含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその断片に融合されている、多機能性分子である。
【０００６】
一実施形態では、提供されるのは、ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に対する特異性を有し、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２およびＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む抗ＰＤ－Ｌ１（プログラム死リガンド１）抗体またはその断片であって、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３はそれぞれ、配列番号７～１２または配列番号１３～１８のアミノ酸配列を含むか、またはＶＨＣＤＲ１が配列番号１９を含み、ＶＨＣＤＲ２が配列番号２０、９１または９２を含み、ＶＨＣＤＲ３が配列番号２１、ＶＬＣＤＲ１が配列番号２２を含み、ＶＬＣＤＲ２が配列番号２３を含み、ＶＬＣＤＲ３が配列番号２４または９３を含む、抗ＰＤ－Ｌ１（プログラム死リガンド１）抗体またはその断片である。
【０００７】
配列番号７２のアミノ酸配列のＮ末端にペプチドリンカーを介して融合された抗体またはその抗原結合断片を含む多機能性分子も提供され、ペプチドリンカーは、（ａ）少なくとも３０個のアミノ酸残基長であるか、または（ｂ）少なくとも２５個のアミノ酸残基長であり、アルファヘリックスモチーフを含む。
【０００８】
本開示の分子のいずれかでがんを処置するための使用および方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
図１は、４７Ｃ６Ａ３、６７Ｆ３Ｇ７および８９Ｃ１０Ｈ８がヒトＰＤ－Ｌ１に高親和性で結合し得ることを示す。
【００１０】
図２は、４７Ｃ６Ａ３、６７Ｆ３Ｇ７および８９Ｃ１０Ｈ８抗体が哺乳動物細胞上に発現されたＰＤ－Ｌ１に強力に結合することができることを示す。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許