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公開番号2024166415
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-28
出願番号2024163552,2023137408
出願日2024-09-20,2017-04-21
発明の名称炎症メディエーターのレベルを低減するための組成物及び方法
出願人ニュートラマックスラボラトリーズ,インコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類A61K 31/05 20060101AFI20241121BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】炎症メディエーターを原因とする結合組織の損傷に関連する痛み、不快感、圧迫感、炎症、張りおよび/または膨張感を緩和する組成物及び方法を提供する。
【解決手段】ヒドロキシチロソールおよび3-O-アセチル-11-ケト-β-ボスウェリン酸を併用する。ヒドロキシチロソール源はオリーブ抽出物としてもよく、また3-O-アセチル-11-ケト-β-ボスウェリン酸源はBoswellia serrata抽出物としてもよい。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
一種かそれ以上の炎症メディエーターを原因とする結合組織の損傷に関連する痛み、不快感、圧迫感、炎症、張りおよび／または膨張感を緩和するために構成された組成物であって、これを必要とする対象動物の結合組織における炎症反応を防止又は低減する量でヒドロキシチロソールおよび３－Ｏ－アセチル－１１－ケト－β－ボスウェリン酸が相乗的に作用する組み合わせであることを特徴とする組成物。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
前記ヒドロキシチロソール源がオリーブ抽出物、オリーブの木から得られる生成物、又はオリーブの木から得られる副生物のうちの少なくとも一つであり、
前記３－Ｏ－アセチル－１１－ケト－β－ボスウェリン酸源がＢｏｓｗｅｌｌｉａｓｅｒｒａｔａ抽出物である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
哺乳類又は鳥類を対象として経口投与用に配合した請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記哺乳類をヒト、犬、猫、馬、駱駝または牛からなる群から選択する請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ヒトを対象として経口投与用に配合した前記組成物が、体重１ｋｇ当たり約０．６７ｍｇ～約２．７０ｍｇの量で３－Ｏ－アセチル－１１－ケト－β－ボスウェリン酸を有し、前記犬を対象として経口投与用に配合した前記組成物が、体重１ｋｇ当たり約１．２４ｍｇ～約４．９８ｍｇの量で３－Ｏ－アセチル－１１－ケト－β－ボスウェリン酸を有する請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ヒトを対象として経口投与用に配合した前記組成物が、体重１ｋｇ当たり約０．１５ｍｇ～約２．５０ｍｇの量でヒドロキシチロソールを有し、前記犬を対象として経口投与用に配合した前記組成物が、体重１ｋｇ当たり約０．２８ｍｇ～約４．６０ｍｇの量でヒドロキシチロソールを有する請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記ヒドロキシチロソールおよび前記３－Ｏ－アセチル－１１－ケト－β－ボスウェリン酸が単独の組成物として共に前記対象動物に対し投与されるものである請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ヒドロキシチロソールおよび前記３－Ｏ－アセチル－１１－ケト－β－ボスウェリン酸が前記対象動物に対し個別に１時間以内に投与される請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ヒドロキシチロソールおよび前記３－Ｏ－アセチル－１１－ケト－β－ボスウェリン酸が前記対象動物に対し個別に３０分以内に投与される請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ヒドロキシチロソールおよび前記３－Ｏ－アセチル－１１－ケト－β－ボスウェリン酸が前記対象動物に対し個別に５分以内に投与される請求項１に記載の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【関連出願】
【０００１】
本出願は、２０１６年１０月４日を出願日とする米国仮特許出願第６２／４０３，８０７号の優先権を主張する出願で、この米国仮特許出願の開示全体を援用する出願である。
続きを表示（約 3,000 文字）【技術分野】
【０００２】
本発明は、（ｉ）３－Ｏ－アセチル－１１－ケト－β－ボスウェリン酸（ＡＫＢＡ）および（ｉｉ）ヒドロキシチロソールを哺乳類や鳥類に投与する方法を提供するものである。また、本発明はＡＫＢＡおよびヒドロキシチロソールを有する経口投与可能な組成物を提供するものでもある。
【背景技術】
【０００３】
結合組織は関節における軟骨、骨、滑膜、靭帯、半月板および腱の構造的骨格である。結合組織の成分は常在細胞が生成してから、分泌し、組織の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の特性を発揮する。構造的骨格として作用することに加えて、ＥＣＭは細胞の情報伝達や機能において臨界的な働きをする。関節軟骨において、タイプＩＩコラーゲンＥＣＭ構造内で軟骨細胞は明瞭なパターンで配列している。骨形成骨芽細胞および骨細胞ならびに骨吸収破骨細胞は、石灰化タイプＩコラーゲンＥＣＭにおいて組織化されている。滑膜内のいくつかの線維芽細胞様細胞およびマクロファージ様細胞もＥＣＭによって所定位置に保持されている。同様に、腱細胞および靭帯細胞もＥＣＭ内に配列されている。結合組織ＥＣＭの合成および分解は、内在組織細胞が生成する調節分子のネットワークによって制御される。このネットワークは成長因子、および炎症誘発メディエーターとして知られている数多くの分子を有する。
【０００４】
これらメディエーターはサイトカイン、ケモカイン、プロスタグランジンおよび（一）酸化窒素（ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ）を有する。これら分子は多数の生物学的活性を示し、細胞増殖や細胞死を誘導する。また、これら物質はＥＣＭを生成する同化経路を誘導でき、またＥＣＭを分解できる異化酵素（分解酵素、ｃａｔａｂｏｌｉｃｅｎｚｙｍｅｓ）を誘導できる。生理学的条件下では、細胞生存または細胞死、結合組織ＥＣＭの生成または分解は、バランス良く恒常性（ホメオスタシス）を維持するために厳密に制御されている。調節分子の生成および機能は、機械的力を始めとする多数の因子、温度やｐＨなどの物理的因子、化学物質、微生物やこれらの生成物によって変調を受ける。ある条件下では、これら因子が調節分子の過剰でかつ早すぎる生成を招くため、修復不能な組織の損傷を招き、機能喪失や細胞死が生じる。
【０００５】
組織は、炎症反応によって機械的要因、物理的要因、化学的要因や感染に反応する。炎症過程は回復、治療、感染からの防衛、生命の保存に資することが知られている。ヒトや動物における炎症反応は２つの相からなる。第１相はプロスタグランジンやロイコトリエンなどの炎症誘発メディエーター（ｐｒｏ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｅｄｉａｔｏｒ）の局所合成に特徴がある。これらは、シクロオキシゲナーゼやリポキシゲナーゼの作用を通じてアラキドン酸から誘導される。これら炎症誘発メディエーターによって局所的な血液の流れが大きくなり、内皮細胞の浸透性が強くなり、白血球動員や白血球蓄積が生じる。引き続き生成される別の炎症誘発メディエーターには、サイトカイン（インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、ケモカイン（ＩＬ－８）、および（一）酸化窒素がある。第２相において、即ち分割相において、第１相中に生成したプロスタグランジンが、アラキドン酸が抗炎症性をもつ化学的メディエーターに転換される酵素経路を活性化する。報告によれば、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が１５－リポキシゲナーゼの発現を活性化し、アラキドン酸から抗炎症性リポキシンが生成する。このように、炎症の分割が炎症誘発反応によって促進する。これらの研究によれば、炎症反応の開始、進行および終了が厳密に制御されている。炎症が長引き悪化すると、骨関節炎（ＯＡ）、リューマチ性関節炎（ＲＡ）、アルツハイマー病や心血管病などの多数の障害が発症する。
【０００６】
関節組織では、軟骨細胞、滑膜細胞、骨芽細胞、破骨細胞、靭帯細胞および腱細胞は数多くの炎症誘発メディエーターを生成する。これらの中には、ＰＧＥ２があり、サイトカイン、（一）酸化窒素や結合組織劣化メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）酵素を始めとする他のメディエーターの生成を誘導することによって調節役割を果たすことが知られている。ＰＧＥ２は、メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）を誘導できるため、軟骨ＥＣＭの分解に資する。さらに、ＰＧＥ２は骨吸収および骨棘形成を促進する。ＰＧＥ２は末梢神経終末の侵害受容体を敏感にするもので、炎症痛を悪化させる。ＰＧＥ２レベルはシクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）酵素によって局所的に調節できる。骨関節炎などの病理学的状態では、ＣＯＸ－２発現は上方調節（ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ）され、これに付随してＰＧＥ２生成が強くなる。
【０００７】
ＴＮＦ－αは、炎症の主要なメディエーターであり、炎症時の組織の再生／拡張および分解において重要な役割を果たすもので、通常の状態では、炎症はこれら因子によって良く調節されている。即ち、これら因子を原因として炎症が発症し、これに付随して免疫反応が誘導された後に、これら因子レベルは通常の状態まで低減するが、調節されていないＴＮＦ－αが生成すると、炎症が慢性化し、関節炎などの各種の疾病が直接発症する。
【０００８】
炎症は組織障害や組織感染を解決するために必要かつ重要な免疫学的過程であるが、ＩＬ－１βやＴＮＦ－αのような炎症誘発メディエーターが慢性的に放出されると、付加的な炎症メディエーターの生成が続くことになる。レベルが正常状態に戻らない場合には、ＴＮＦ－αの生成の調節不全が生じ、骨関節炎（ＯＡ）などの有害な病態生理学過程につながる潜在的な恐れが生じる。
【０００９】
ＴＮＦ－αは炎症過程の開始において鍵となる役割をもつ。ＴＮＦ－αは関節に存在する各種の細胞、即ち軟骨細胞、骨芽細胞、滑膜内の細胞、関節に内在する免疫細胞、あるいは炎症反応時に関節に浸み込む細胞を生成する。ＴＮＦ－αのレベルが高くなると、これは骨関節炎患者の滑液、滑膜、靭帯、および軟骨下骨において検出できる。
【００１０】
ＴＮＦ－αは、ＩＬ－１βとともに炎症反応の主要調節因子である核内因子－カッパＢ（ＮＦ－κＢ）を誘導できる。ＴＮＦ－αは、ＰＧＥ２合成に関与する鍵酵素の生成量を増すことによってＰＧＥ２の生成を誘導する。鍵酵素にはＣＯＸ－２、ミクロソームＰＧＥシンターゼ（ｍＰＧＥＳ－１）や可溶性ホスホリパーゼＡ２（ｓＰＬＡ２）がある。さらに、ＴＮＦ－αは誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）の生成を誘導する結果、酸化窒素（ＮＯ）レベルが高くなる。ＩＬ－６、ＩＬ－１７およびＩＬ－１８を始めとする他のサイトカインおよびケモカインＩＬ－８の生成もＴＮＦ－αによって確実に変調を受ける。これら炎症誘発メディエーター、即ちプロスタグランジン、ＮＯ、サイトカインやケモカインが組み合わさって生成すると、最終的に骨関節炎にかかっている軟骨が折れる。
（【００１１】以降は省略されています）

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