発明の詳細な説明【技術分野】 【０００１】 本発明は、プロゲスチン膜受容体の拮抗薬に関する。 続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】 【０００２】 ステロイドホルモンの一種である１７α，２０β－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｐｒｏｇｎｅｎ－３－ｏｎｅ（ＤＨＰ）は、卵成熟誘起ホルモンとして知られている。ＤＨＰは、プロゲスチン膜受容体（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｍＰＲ）のアゴニストであり、卵細胞の細胞表面に存在するｍＰＲへの結合によって卵細胞の成熟を誘起する（非特許文献１～３）。 【０００３】 ｍＰＲは、７回膜貫通型受容体であり、ＡｄｉｐｏＱ受容体と相同性を示す１１遺伝子からなる新規Ｇタンパク質共役受容体ファミリーを形成し、ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ ａｎｄ ａｄｉｐｏＱ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＰＡＱＲ）ファミリーと命名されている。ｍＰＲ分子はα、β、γ、δ、及びεの５種類を有し、それぞれＰＡＱＲ７、ＰＡＱＲ８、ＰＡＱＲ５、ＰＡＱＲ６及びＰＡＱＲ９に対応する。また、ｍＰＲは、ヒトから魚類に至るまでの幅広い脊椎動物の細胞において保存されており、脳や腎臓等の様々な組織で発現していることが知られている（非特許文献４～６）。本発明者らは、ステロイドホルモン結合活性を有するステロイド膜受容体の精製に成功し、精製ｍＰＲを用いた物質のスクリーニングを可能とした（特許文献１）。 【０００４】 ｍＰＲを阻害すると、卵細胞の成熟を抑制し、妊娠の確率を下げる可能性があり、また、ｍＰＲを促進すると卵細胞の成熟を促進し、妊娠の確率を高める可能性があると考えられるが、これまでｍＰＲに作用する天然由来の物質は発見・報告されていない（非特許文献７）。 【先行技術文献】 【特許文献】 【０００５】 特開２０１５－０１００６４号公報 【非特許文献】 【０００６】 Y. Zhu etal., "Cloning, expression, and characterization ofa membrane progestin receptor and evidence it is an intermediary in meioticmaturation of fish oocytes", Proc Natl Acad Sci US A 100(5):2231-2236 (2003). Mika Tokumoto et al.,"Cloning and identification of a membrane progestin receptor in goldfishovaries and evidence it is an intermediary in oocyte meiotic maturation", Gen.Comp. Endo. 145(1):101‐108 (2006). Md Rezanujjaman et al., "Anagonist for membrane progestin receptor (mPR) induces oocyte maturation andovulation in zebrafish in vivo", Biochemical and Biophysical ResearchCommunications 529(2):347-352 (2020). Peter Thomas et al.,"Steroid and G Protein Binding Characteristics of the Seatrout and HumanProgestin Membrane Receptor Subtypes and Their Evolutionary Origins",Endocrinology 148(2):705-718 (2007). Jessica L. Smith et al.,"Heterologous expression of human mPRα, mPRβ and mPRγ in yeast confirmstheir ability to function as membrane progesterone receptors", Steroids 73(11):1160-1173(2008). Yefei Pang et al., "Characterization, Neurosteroid Binding and Brain Distribution of Human MembraneProgesterone Receptors δ and ε(mPRδ and mPRε) and mPRδ Involvement in Neurosteroid Inhibition of Apoptosis",Endocrinology 154(1):283-295 (2013). Peter Thomas, "MembraneProgesterone Receptors (mPRs, PAQRs): Review of Structural and SignalingCharacteristics", Cells 2022, 11(11):1785 (2022). Md. Maisum Sarwar Jyoti et al.,"Establishment of a steroid binding assay for membrane progesteronereceptor alpha (PAQR7) by using graphene quantum dots (GQDs)", Biochemicaland Biophysical Research Communications 592, 1-6 (2022). Toshinobu Tokumoto et al., "Diethylstilbestrolinduces fish oocyte maturation", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101(10):3686-3690 (2004). 【発明の概要】 【発明が解決しようとする課題】 【０００７】 本発明は、プロゲスチン膜受容体の拮抗薬を提供することを目的とする。 【課題を解決するための手段】 【０００８】 本発明者らは、ウミウチワ（Ｐａｄｉｎａ ａｒｂｏｒｅｓｃｅｎｓ）の分泌物がｍＰＲを阻害する作用を有し、さらに分泌物中に含まれる有効成分を分析し、ｍＰＲのアンタゴニストを見出し、本発明を完成させた。 【０００９】 本発明は、以下の［１］～［４］に関する。 ［１］２－ヒドロキシペンタン酸又はその塩、エステル、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、共結晶、多形体、プロドラッグ若しくは代謝物を含有する、プロゲスチン膜受容体の拮抗薬。 ［２］２－ヒドロキシペンタン酸又はその塩、エステル、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、共結晶、多形体、プロドラッグ若しくは代謝物を含有する、成熟卵細胞の形成の抑制薬。 ［３］２－ヒドロキシペンタン酸又はその塩、エステル、互変異性体、同位体標識化合物、溶媒和物、共結晶、多形体、プロドラッグ若しくは代謝物を含有する、排卵の抑制薬。 ［４］避妊のために用いられる、［１］～［３］のいずれか一つに記載の薬剤。 【発明の効果】 【００１０】 本発明の一実施形態に係るプロゲスチン膜受容体の拮抗薬によれば、プロゲスチン膜受容体のアゴニストがプロゲスチン膜受容体に結合することによって生じる細胞内シグナルの活性化を抑制することができる。この作用は、プロゲスチン膜受容体のアンタゴニストである２－ヒドロキシペンタン酸等がプロゲスチン膜受容体に結合することによって本来のプロゲスチン膜受容体のアゴニストの作用が抑制されたからだと推測される。 （【００１１】以降は省略されています）
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