特許ウォッチ

公開番号2024160301
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-13
出願番号2024130558,2020563980
出願日2024-08-07,2019-05-13
発明の名称LIFに対する抗体及びそれらの投与形態
出願人メドイミューン・リミテッド,MedImmune Limited,フンダシオ・プリバダ・インスティトゥト・ディンベスティガシオ・オンコロジカ・デ・バイ・エブロン,FUNDACIO PRIVADA INSTITUT D’INVESTIGACIO ONCOLOGICA DE VALL HEBRON,ファンダシオプリヴァダインスティタシオカタラナデレセルカアイエスタディスアヴァンキャッツ
代理人個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20241106BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】白血病抑制因子(LIF)を標的とする抗体、および癌を治療するためのこれらの抗体の使用を提供する。
【解決手段】癌を有する個体を治療する方法であって、前記個体に、白血病抑制因子(LIF)に特異的に結合する組み換え抗体を投与するステップを含み、ここで、前記組み換え抗体は、約75～約2000mgの用量で前記個体に投与される方法による。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
癌を有する個体を治療する方法であって、前記個体に：
ａ）配列番号１～３の何れか１つに規定したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖相補性決定領域１（ＶＨ－ＣＤＲ１）；
ｂ）配列番号４若しくは５の何れか１つに規定したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖相補性決定領域２（ＶＨ－ＣＤＲ２）；
ｃ）配列番号６～８の何れか１つに規定したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖相補性決定領域３（ＶＨ－ＣＤＲ３）；
ｄ）配列番号９若しくは１０の何れか１つに規定したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ－ＣＤＲ１）；
ｅ）配列番号１１若しくは１２の何れか１つに規定したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ－ＣＤＲ２）；及び
ｆ）配列番号１３に規定したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ－ＣＤＲ３）、を含む白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組み換え抗体を投与するステップを含み、
ここで、前記組み換え抗体は、約７５～約２０００ｍｇの用量で前記個体に投与される方法。
続きを表示（約 870 文字）【請求項２】
前記組み換え抗体は、グリコシル化ＬＩＦに結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組み換え抗体は、ヒト化される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記組み換え抗体は、脱免疫化される、請求項１～３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記組み換え抗体は、２本の免疫グロブリン重鎖及び２本の免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項１～４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記組み換え抗体は、ＩｇＧ抗体である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記組み換え抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）
２
、単一ドメイン抗体、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）若しくはナノボディである、請求項１～４の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記組み換え抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（Ｋ
Ｄ
）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項１～７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記組み換え抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（Ｋ
Ｄ
）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項１～７の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号４（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号６（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に記載のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号９（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号１１（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載のアミノ酸配列を含み、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号１３（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１～９の何れか一項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月１４日に出願された欧州特許出願公開第１８３８２３２７．７号、２０１８年５月２５日に出願された欧州特許出願公開第１８３８２３５９．０号、２０１９年３月２６日に出願された欧州特許出願公開第１９３８２２０８．７号、２０１９年５月３日に出願された欧州特許出願公開第１９３８２３３１．７号に対する優先権及びそれらの利点を主張するものであり、それらのそれぞれは、全体として本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 19,000 文字）【背景技術】
【０００２】
白血病抑制因子（ＬＩＦ）は、細胞分化の阻害を含む様々な生物活性に関係するインターロイキン６（ＩＬ－６）型サイトカインである。ヒトＬＩＦは、ｇｐ１３０と共にヘテロ二量体化する細胞表面ＬＩＦ受容体（ＬＩＦＲ又はＣＤ１１８）に結合することによって生物学的効果を発揮する２０２アミノ酸のポリペプチドである。これは、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）及びヤーヌス活性化キナーゼ（ＪＡＫ／ＳＴＡＴ）の経路等の、増殖促進シグナル伝達経路の活性化をもたらす。ＬＩＦの高い発現レベル及び高い血清レベルは、多数のタイプの癌にとっての不良な予後と関連することが証明されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書では、ＬＩＦ活性に拮抗する、又はＬＩＦ活性を遮断する抗ＬＩＦ抗体について記載する。本明細書に記載される抗ＬＩＦ抗体は、癌を治療するために有用である。特に、所定の抗ＬＩＦ抗体は、治療有効量で投与されるとマウス及び非ヒト霊長類の両方の癌モデルにおける腫瘍容積の減少において優れた驚くべき有効性を生じさせた。従って、本開示は、特定の用量（体重ベースの投与及びフラット投与の両方）で特異的抗ＬＩＦ抗体を使用して癌を治療する方法及び医薬組成物を含む。
【０００４】
一態様では、本明細書で記載されるのは、癌を有する個体を治療する方法であって、その個体に：（ａ）配列番号１～３の何れか１つに記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖相補性決定領域１（ＶＨ－ＣＤＲ１）；（ｂ）配列番号４若しくは５の何れか１つに記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖相補性決定領域２（ＶＨ－ＣＤＲ２）；（ｃ）配列番号６～８の何れか１つに記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖相補性決定領域３（ＶＨ－ＣＤＲ３）；（ｄ）配列番号９若しくは１０の何れか１つに記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ－ＣＤＲ１）；（ｅ）配列番号１１若しくは１２の何れか１つに記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ－ＣＤＲ２）；及び（５）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ－ＣＤＲ３）を含む白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組み換え抗体を投与するステップを含む方法であり：ここで組み換え抗体は、約７５～約２０００ｍｇ（ミリグラム）の用量で個体に投与される方法である。所定の実施形態では、組み換え抗体は、グリコシル化ＬＩＦに結合する。所定の実施形態では、組み換え抗体は、ヒト抗体フレームワーク領域に由来する少なくとも１つのフレームワーク領域を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、ヒト化される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、脱免疫化される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、２本の免疫グロブリン重鎖及び２本の免疫グロブリン軽鎖を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、ＩｇＧ抗体である。所定の実施形態では、組み換え抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）
２
、単一ドメイン抗体、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）又はナノボディである。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（Ｋ
Ｄ
）でＬＩＦに特異的に結合する。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（Ｋ
Ｄ
）でＬＩＦに特異的に結合する。所定の実施形態では、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号４（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号６（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号９（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号１１（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載のアミノ酸配列を含み、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号１３（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載のアミノ酸配列を含む。所定の実施形態では、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号２（ＧＦＴＦＳＨＡＷ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号５（ＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号６（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号１０（ＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号１２（ＳＶＳ）に記載のアミノ酸配列を含み、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号１３（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載のアミノ酸配列を含む。所定の実施形態では、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号３（ＨＡＷＭＨ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号４（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号７（ＷＥＷＤＬＤＦ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号９（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号１１（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載のアミノ酸配列を含み、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号１３（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載のアミノ酸配列を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、配列番号１４～１７の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である１つ以上の重鎖フレームワーク１（ＶＨ－ＦＲ１）領域アミノ酸配列、配列番号１８若しくは１９の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である重鎖フレームワーク２（ＶＨ－ＦＲ２）領域アミノ酸配列、配列番号２０～２２の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である重鎖フレームワーク３（ＶＨ－ＦＲ３）領域アミノ酸配列及び配列番号２３～２５の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である重鎖フレームワーク４（ＶＨ－ＦＲ４）領域アミノ酸配列を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、配列番号１４～１７の何れか１つに記載のアミノ酸配列と同一である１つ以上の重鎖フレームワーク１（ＶＨ－ＦＲ１）領域アミノ酸配列、配列番号１８若しくは１９の何れか１つに記載のアミノ酸配列と同一である重鎖フレームワーク２（ＶＨ－ＦＲ２）領域アミノ酸配列、配列番号２０～２２の何れか１つに記載のアミノ酸配列と同一である重鎖フレームワーク３（ＶＨ－ＦＲ３）領域アミノ酸配列及び配列番号２３～２５の何れか１つに記載のアミノ酸配列と同一である重鎖フレームワーク４（ＶＨ－ＦＲ４）領域アミノ酸配列を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、配列番号２６～２９の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である１つ以上の軽鎖フレームワーク１（ＶＬ－ＦＲ１）領域アミノ酸配列、配列番号３０～３３の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である軽鎖フレームワーク２（ＶＬ－ＦＲ２）領域アミノ酸配列、配列番号３４～３７の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である軽鎖フレームワーク３（ＶＬ－ＦＲ３）領域アミノ酸配列及び配列番号３８～４０の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である軽鎖フレームワーク４（ＶＬ－ＦＲ４）領域アミノ酸配列を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、配列番号２６～２９の何れか１つに記載のアミノ酸配列同一である１つ以上の軽鎖フレームワーク１（ＶＬ－ＦＲ１）領域アミノ酸配列、配列番号３０～３３の何れか１つに記載のアミノ酸配列と同一である１つ以上の軽鎖フレームワーク２（ＶＬ－ＦＲ２）領域アミノ酸配列、配列番号３４～３７の何れか１つに記載のアミノ酸配列と同一である１つ以上の軽鎖フレームワーク３（ＶＬ－ＦＲ３）領域アミノ酸配列及び配列番号３８～４０の何れか１つに記載のアミノ酸配列と同一である１つ以上の軽鎖フレームワーク４（ＶＬ－ＦＲ４）領域アミノ酸配列を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、下記の残基：配列番号６８のＡ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５又はＨ１３８の少なくとも１つに結合する。所定の実施形態では、組み換え抗体は、下記の残基：配列番号６８のＡ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５又はＨ１３８の少なくとも５つに結合する。所定の実施形態では、組み換え抗体は、下記の残基：配列番号６８のＡ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５又はＨ１３８の少なくとも１０に結合する。所定の実施形態では、組み換え抗体は、下記の残基：配列番号６８のＡ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５又はＨ１３８の全てに結合する。所定の実施形態では、癌は、進行性固形腫瘍、膠芽腫、胃癌、皮膚癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、精巣癌、甲状腺癌、頭頸部癌、肝臓癌、腎臓癌、食道癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、リンパ腫又は軟部組織癌を含む。所定の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、上皮性卵巣癌又は膵臓腺癌を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、医薬製剤の一成分として投与されるが、医薬製剤は、組み換え抗体を含み、及び薬学的に許容される薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を更に含む。所定の実施形態では、医薬製剤は、約６．０のｐＨを有する。所定の実施形態では、医薬製剤は、約２５ｍＭのヒスチジン、約６％のスクロース及び約０．０１％のポリソルベート８０を含み、ここで組み換え抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれる。所定の実施形態では、組み換え抗体は、静脈内投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、週１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、隔週に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、３週毎に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、４週毎に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約７５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約２２５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約７５０ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約１１２５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約１５００ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約２０００ｍｇの用量で投与される。
【０００５】
別の態様では、本明細書で記載されるのは、癌を有する個体を治療する方法であって、その個体に：（ａ）配列番号４１、４２、４４若しくは６６の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）配列、及び（ｂ）配列番号４５～４８の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を含む白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組み換え抗体を投与するステップを含む方法であり、ここで組み換え抗体は、約７５～約２０００ｍｇの用量でその個体に投与される。所定の実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号４２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一であり；及びＶＬ配列は、配列番号４６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である。所定の実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号４２に記載のアミノ酸配列と同一であり；及びＶＬ配列は、配列番号４６に記載のアミノ酸配列と同一である。所定の実施形態では、組み換え抗体は、２本の免疫グロブリン重鎖及び２本の免疫グロブリン軽鎖を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、ＩｇＧ抗体である。所定の実施形態では、癌は、進行性固形腫瘍、膠芽腫、胃癌、皮膚癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、精巣癌、甲状腺癌、頭頸部癌、肝臓癌、腎臓癌、食道癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、リンパ腫又は軟部組織癌を含む。所定の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、上皮性卵巣癌又は膵臓腺癌を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、医薬製剤の一成分として投与されるが、医薬製剤は、組み換え抗体を含み、及び薬学的に許容される薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を更に含む。所定の実施形態では、医薬製剤は、約６．０のｐＨを有する。所定の実施形態では、医薬製剤は、約２５ｍＭのヒスチジン、約６％のスクロース及び約０．０１％のポリソルベート８０を含み、ここで組み換え抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれる。所定の実施形態では、組み換え抗体は、静脈内投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、週に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、隔週に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、３週毎に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、４週毎に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約７５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約２２５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約７５０ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約１１２５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約１５００ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約２０００ｍｇの用量で投与される。
【０００６】
別の態様では、本明細書で記載されるのは、癌を有する個体を治療する方法であって、その個体に：（ａ）配列番号５７～６０若しくは６７の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖配列、及び（ｂ）配列番号６１～６４の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖配列を含む白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組み換え抗体を投与するステップを含む方法であり、ここで組み換え抗体は、約７５～約２０００ｍｇの用量で個体に投与される。所定の実施形態では、免疫グロブリン重鎖配列は、配列番号５８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一であり；及び免疫グロブリン軽鎖配列は、配列番号６２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である。所定の実施形態では、免疫グロブリン重鎖配列は、配列番号５８に記載のアミノ酸配列と同一であり；及び免疫グロブリン軽鎖配列は、配列番号６２に記載のアミノ酸配列と同一である。所定の実施形態では、組み換え抗体は、２本の免疫グロブリン重鎖及び２本の免疫グロブリン軽鎖を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、ＩｇＧ抗体である。所定の実施形態では、癌は、進行性固形腫瘍、膠芽腫、胃癌、皮膚癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、精巣癌、甲状腺癌、頭頸部癌、肝臓癌、腎臓癌、食道癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、リンパ腫又は軟部組織癌を含む。所定の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、上皮性卵巣癌又は膵臓腺癌を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、医薬製剤の一成分として投与されるが、医薬製剤は、組み換え抗体を含み、及び薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を更に含む。所定の実施形態では、医薬製剤は、約６．０のｐＨを有する。所定の実施形態では、医薬製剤は、約２５ｍＭのヒスチジン、約６％のスクロース及び約０．０１％のポリソルベート８０を含み、ここで組み換え抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれる。所定の実施形態では、組み換え抗体は、静脈内投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、週に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、隔週に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、３週毎に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、４週毎に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約７５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約２２５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約７５０ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約１１２５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約１５００ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約２０００ｍｇの用量で投与される。
【０００７】
別の態様では、本明細書で記載されるのは、個体における癌を治療する際に使用するための医薬製剤であって、医薬製剤は、薬学的に許容される賦形剤、担体若しくは希釈剤及び組み換え抗体を含み、組み換え抗体は、白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合し、及び：（ａ）配列番号１～３の何れか１つに記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖相補性決定領域１（ＶＨ－ＣＤＲ１）；（ｂ）配列番号４若しくは５の何れか１つに記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖相補性決定領域２（ＶＨ－ＣＤＲ２）；（ｃ）配列番号６～８の何れか１つに記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖相補性決定領域３（ＶＨ－ＣＤＲ３）；（ｄ）配列番号９若しくは１０の何れか１つに記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ－ＣＤＲ１）；（ｅ）配列番号１１若しくは１２の何れか１つに記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ－ＣＤＲ２）；及び（ｆ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ－ＣＤＲ３）を含む医薬製剤であり：ここで組み換え抗体は、約７５～約２０００ｍｇの用量でその個体に投与される。所定の実施形態では、医薬製剤は、約２５ｍＭのヒスチジン、約６％のスクロース及び約０．０１％のポリソルベート８０を含み、ここで組み換え抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれる。所定の実施形態では、医薬製剤は、約６．０のｐＨを有する。所定の実施形態では、組み換え抗体は、グリコシル化ＬＩＦに結合する。所定の実施形態では、組み換え抗体は、ヒト抗体フレームワーク領域に由来する少なくとも１つのフレームワーク領域を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、ヒト化される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、脱免疫化される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、２本の免疫グロブリン重鎖及び２本の免疫グロブリン軽鎖を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、ＩｇＧ抗体である。所定の実施形態では、組み換え抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）
２
、単一ドメイン抗体、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）又はナノボディである。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（Ｋ
Ｄ
）でＬＩＦに特異的に結合する。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（Ｋ
Ｄ
）でＬＩＦに特異的に結合する。所定の実施形態では、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号４（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号６（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号９（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号１１（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載のアミノ酸配列を含み、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号１３（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載のアミノ酸配列を含む。所定の実施形態では、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号２（ＧＦＴＦＳＨＡＷ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号５（ＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号６（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号１０（ＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号１２（ＳＶＳ）に記載のアミノ酸配列を含み、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号１３（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載のアミノ酸配列を含む。所定の実施形態では、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号３（ＨＡＷＭＨ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号４（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号７（ＷＥＷＤＬＤＦ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号９（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載のアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号１１（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載のアミノ酸配列を含み、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号１３（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載のアミノ酸配列を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、配列番号１４～１７の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である１つ以上の重鎖フレームワーク１（ＶＨ－ＦＲ１）領域アミノ酸配列、配列番号１８若しくは１９の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である重鎖フレームワーク２（ＶＨ－ＦＲ２）領域アミノ酸配列、配列番号２０～２２の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である重鎖フレームワーク３（ＶＨ－ＦＲ３）領域アミノ酸配列及び配列番号２３～２５の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である重鎖フレームワーク４（ＶＨ－ＦＲ４）領域アミノ酸配列を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、配列番号１４～１７の何れか１つに記載のアミノ酸配列と同一である１つ以上の重鎖フレームワーク１（ＶＨ－ＦＲ１）領域アミノ酸配列、配列番号１８若しくは１９の何れか１つに記載のアミノ酸配列と同一である重鎖フレームワーク２（ＶＨ－ＦＲ２）領域アミノ酸配列、配列番号２０～２２の何れか１つに記載のアミノ酸配列と同一である重鎖フレームワーク３（ＶＨ－ＦＲ３）領域アミノ酸配列及び配列番号２３～２５の何れか１つに記載のアミノ酸配列と同一である重鎖フレームワーク４（ＶＨ－ＦＲ４）領域アミノ酸配列を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、配列番号２６～２９の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である１つ以上の軽鎖フレームワーク１（ＶＬ－ＦＲ１）領域アミノ酸配列、配列番号３０～３３の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である軽鎖フレームワーク２（ＶＬ－ＦＲ２）領域アミノ酸配列、配列番号３４～３７の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である軽鎖フレームワーク３（ＶＬ－ＦＲ３）領域アミノ酸配列及び配列番号３８～４０の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である軽鎖フレームワーク４（ＶＬ－ＦＲ４）領域アミノ酸配列を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、配列番号２６～２９の何れか１つに記載のアミノ酸配列同一である１つ以上の軽鎖フレームワーク１（ＶＬ－ＦＲ１）領域アミノ酸配列、配列番号３０～３３の何れか１つに記載のアミノ酸配列と同一である１つ以上の軽鎖フレームワーク２（ＶＬ－ＦＲ２）領域アミノ酸配列、配列番号３４～３７の何れか１つに記載のアミノ酸配列と同一である１つ以上の軽鎖フレームワーク３（ＶＬ－ＦＲ３）領域アミノ酸配列及び配列番号３８～４０の何れか１つに記載のアミノ酸配列と同一である１つ以上の軽鎖フレームワーク４（ＶＬ－ＦＲ４）領域アミノ酸配列を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、下記の残基：配列番号６８のＡ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５又はＨ１３８の少なくとも１つに結合する。所定の実施形態では、組み換え抗体は、下記の残基：配列番号６８のＡ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５又はＨ１３８の少なくとも５つに結合する。所定の実施形態では、組み換え抗体は、下記の残基：配列番号６８のＡ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５又はＨ１３８の少なくとも１０に結合する。所定の実施形態では、組み換え抗体は、下記の残基：配列番号６８のＡ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５又はＨ１３８の全てに結合する。所定の実施形態では、癌は、進行性固形腫瘍、膠芽腫、胃癌、皮膚癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、精巣癌、甲状腺癌、頭頸部癌、肝臓癌、腎臓癌、食道癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、リンパ腫又は軟部組織癌を含む。所定の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、上皮性卵巣癌又は膵臓腺癌を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、静脈内投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、週に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、隔週に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、３週毎に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、４週毎に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約７５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約２２５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約７５０ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約１１２５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約１５００ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約２０００ｍｇの用量で投与される。
【０００８】
別の態様では、本明細書で記載されるのは、個体における癌を治療する際に使用するための医薬製剤であって、医薬製剤は、薬学的に許容される賦形剤、担体若しくは希釈剤及び組み換え抗体を含み、組み換え抗体は、白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合し、及び：（ａ）配列番号４１、４２、４４若しくは６６の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）配列、及び（ｂ）配列番号４５～４８の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を含む医薬製剤であり、ここで組み換え抗体は、約７５～約２０００ｍｇの用量でその個体に投与される。所定の実施形態では、医薬製剤は、約２５ｍＭのヒスチジン、約６％のスクロース及び約０．０１％のポリソルベート８０を含むが、ここで組み換え抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれる。所定の実施形態では、医薬製剤は、約６．０のｐＨを有する。所定の実施形態では、組み換え抗体は、グリコシル化ＬＩＦに結合する。所定の実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号４２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一であり；及びＶＬ配列は、配列番号４６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である。所定の実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号４２に記載のアミノ酸配列と同一であり；及びＶＬ配列は、配列番号４６に記載のアミノ酸配列と同一である。所定の実施形態では、組み換え抗体は、２本の免疫グロブリン重鎖及び２本の免疫グロブリン軽鎖を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、ＩｇＧ抗体である。所定の実施形態では、組み換え抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）
２
、単一ドメイン抗体、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）又はナノボディである。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（Ｋ
Ｄ
）でＬＩＦに特異的に結合する。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（Ｋ
Ｄ
）でＬＩＦに特異的に結合する。所定の実施形態では、癌は、進行性固形腫瘍、膠芽腫、胃癌、皮膚癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、精巣癌、甲状腺癌、頭頸部癌、肝臓癌、腎臓癌、食道癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、リンパ腫又は軟部組織癌を含む。所定の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、上皮性卵巣癌又は膵臓腺癌を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、静脈内投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、週に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、隔週に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、３週毎に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、４週毎に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約７５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約２２５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約７５０ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約１１２５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約１５００ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約２０００ｍｇの用量で投与される。
【０００９】
別の態様では、本明細書で記載されるのは、個体における癌を治療する際に使用するための医薬製剤であって、医薬製剤は、薬学的に許容される賦形剤、担体若しくは希釈剤及び組み換え抗体を含み、組み換え抗体は、白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合し、及び：（ａ）配列番号５７～６０若しくは６７の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖配列、及び（ｂ）配列番号６１～６４の何れか１つに記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖配列を含む医薬製剤であり、ここで組み換え抗体は、約７５～約２０００ｍｇの用量でその個体に投与される。所定の実施形態では、医薬製剤は、約２５ｍＭのヒスチジン、約６％のスクロース及び約０．０１％のポリソルベート８０を含み、ここで組み換え抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれる。所定の実施形態では、医薬製剤は、約６．０のｐＨを有する。所定の実施形態では、組み換え抗体は、グリコシル化ＬＩＦに結合する。所定の実施形態では、免疫グロブリン重鎖配列は、配列番号５８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一であり；及び免疫グロブリン軽鎖配列は、配列番号６２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％同一である。所定の実施形態では、免疫グロブリン重鎖配列は、配列番号５８に記載のアミノ酸配列と同一であり；及び免疫グロブリン軽鎖配列は、配列番号６２に記載のアミノ酸配列と同一である。所定の実施形態では、組み換え抗体は、２本の免疫グロブリン重鎖及び２本の免疫グロブリン軽鎖を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（Ｋ
Ｄ
）でＬＩＦに特異的に結合する。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（Ｋ
Ｄ
）でＬＩＦに特異的に結合する。所定の実施形態では、癌は、進行性固形腫瘍、膠芽腫、胃癌、皮膚癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、精巣癌、甲状腺癌、頭頸部癌、肝臓癌、腎臓癌、食道癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、リンパ腫又は軟部組織癌を含む。所定の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、上皮性卵巣癌又は膵臓腺癌を含む。所定の実施形態では、組み換え抗体は、静脈内投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、週に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、隔週に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、３週毎に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、４週毎に約１回投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約７５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約２２５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約７５０ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約１１２５ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約１５００ｍｇの用量で投与される。所定の実施形態では、組み換え抗体は、約２０００ｍｇの用量で投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
様々な抗ＬＩＦヒト化抗体のＬＩＦ誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化の阻害を示しているウェスタンブロットを示す図である。
［図２Ａ－２Ｂ］ＬＩＦ誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化ヒト化及び親５Ｄ８抗体の阻害を示しているウェスタンブロットを示す図である。
［図３Ａ］ｈ５Ｄ８抗体を使用したＵ－２５１細胞におけるＬＩＦ阻害についてのＩＣ
５０
を示す図である。［図３Ｂ］内因性ＬＩＦ刺激条件下でのｐＳＴＡＴ３のｒ５Ｄ８及びｈ５Ｄ８阻害の代表的ＩＣ
５０
用量反応曲線を示す図である。代表的な曲線を示した（ｎ＝１ｈ５Ｄ８、ｎ＝２ｒ５Ｄ８）。
本開示に記載した様々なモノクローナル抗体のＬＩＦ誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化の阻害を示しているウェスタンブロットを示す図である。
ヒト患者由来の多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、卵巣癌及び結腸直腸癌腫瘍におけるＬＩＦ発現の免疫組織学的染色及び定量を示す図である。バーは、平均±ＳＥＭを表す。
ヒト化５Ｄ８抗体を使用した非小細胞肺癌のマウスモデルにおいて実施した実験を示すグラフである。
［図７Ａ］ＧＢＭの同所性マウスモデルにおけるＵ２５１の阻害にｒ５Ｄ８が及ぼす効果を示す図である。第２６日の定量を示した。［図７Ｂ］ヒトＵ２５１ＧＢＭ細胞を発現するルシフェラーゼが接種され、その後１００、２００若しくは３００μｇのｈ５Ｄ８若しくはビヒクルで週２回治療されたマウスからのデータを示す図である。腫瘍サイズは、第７日にバイオルミネセンス（ＸｅｎｏｇｅｎＩＶＩＳスペクトル）によって決定した。グラフは、個々の腫瘍測定値を示しており、水平バーは平均±ＳＥＭを示している。統計的有意性は、対応のないノンパラメトリックのマン・ホイットニーＵ検定を使用して計算した。
［図８Ａ］同系マウスモデルにおける卵巣癌細胞の増殖の阻害にｒ５Ｄ８が及ぼす効果を示す図である。［図８Ｂ］第２５日の腫瘍の個々の測定値を示す図である。［図８Ｃ］ｈ５Ｄ８がマウスに週２回２００μｇの用量で投与された場合に腫瘍増殖における有意な減少を示す図である（ｐ＜０．０５）。記号は、平均＋ＳＥＭであり、統計的有意性は、ビヒクルと（対応のないノンパラメトリックのマン・ホイットニーＵ検定を用いて）比較した。
［図９Ａ］同系マウスモデルにおける結腸直腸癌の増殖の阻害にｒ５Ｄ８が及ぼす効果を示す図である。［図９Ｂ］第１７日の腫瘍の個々の測定値を示す図である。
［図１０Ａ］ＣＣＬ２２＋細胞の代表的な画像及び定量と共に、ＧＢＭの同所性マウスモデルにおける腫瘍部位のマクロファージ浸潤の減少を示す図である。［図１０Ｂ］ヒト器官型組織スライス培養モデルにおけるマクロファージ浸潤の減少を示す図である。代表的な画像（左）及び定量（右）を示した。［図１０Ｃ］ＣＣＬ２２＋細胞の代表的な画像及び定量と共に、卵巣癌の同所性マウスモデルにおける腫瘍部位のマクロファージ浸潤の減少を示す図である。［図１０Ｄ］ＣＣＬ２２＋細胞の代表的な画像及び定量と共に、結腸直腸癌の同所性マウスモデルにおける腫瘍部位のマクロファージ浸潤の減少を示す図である。
［図１１Ａ］卵巣癌の同所性マウスモデルにおけるｒ５Ｄ８を用いた治療後の非脊髄性エフェクター細胞の増加を示す図である。［図１１Ｂ］結腸大腸癌の同所性マウスモデルにおけるｒ５Ｄ８を用いた治療後の非脊髄性エフェクター細胞の増加を示す図である。［図１１Ｃ］ＮＳＣＬＣ癌のマウスモデルにおけるｒ５Ｄ８を用いた治療後のＣＤ４＋Ｔ
ＲＥＧ
細胞のパーセンテージの減少を示す図である。
抗ＣＤ４及び抗ＣＤ８枯渇抗体の存在下若しくは非存在下において腹腔内投与されたＰＢＳ（コントロール）若しくはｒ５Ｄ８を用いて週２回治療されたＣＴ２６腫瘍を有するマウスからのデータを示す図である。グラフは、平均腫瘍容積＋ＳＥＭとして現れた第１３日での個別腫瘍測定値を示す図である。群間の統計的有意差は、対応のないノンパラメトリックのマン・ホイットニーＵ検定によって決定した。Ｒ５Ｄ８は、ＣＴ２６腫瘍の増殖を阻害した（
＊
ｐ＜０．０５）。ｒ５Ｄ８による腫瘍増殖阻害は、抗ＣＤ４及び抗ＣＤ８枯渇抗体の存在下で有意に減少した（
＊＊＊＊
ｐ＜０．０００１）。
［図１３Ａ］ＬＩＦとの複合体中のｈ５Ｄ８Ｆａｂの共結晶構造の概観を例示する図である。ｇｐ１３０相互作用部位が、ＬＩＦの表面上にマッピングされている（濃い影付き）。［図１３Ｂ］１００Å
２
より大きい埋め込まれた表面積を備える塩橋及びｈ５Ｄ８残基を形成する残基を示している、ＬＩＦとｈ５Ｄ８との詳細な相互作用を例示している図である。
［図１４Ａ］５つのｈ５Ｄ８Ｆａｂ結晶構造の重ね合わせを例示しており、様々な化学的条件において結晶化されるにもかかわらず高度の類似性度を示す図である。［図１４Ｂ］対応のないＣｙｓ１００によって媒介されるファンデルワールス相互作用の大規模なネットワークを例示する図である。この残基は、整列しており、ＨＣＤＲ１及びＨＣＤＲ３の立体構造を成形することに関与するが、望ましくないジスルフィドスクランブリングには関与しない。残基間の間隔は、破線で示して標識した。
［図１５Ａ］ＥＬＩＳＡによるヒトＬＩＦへのｈ５Ｄ８Ｃ１００突然変異体の結合を例示する図である。［図１５Ｂ］ＥＬＩＳＡによるマウスＬＩＦへのｈ５Ｄ８Ｃ１００突然変異体の結合を例示する図である。
［図１６Ａ］ｈ５Ｄ８がＯｃｔｅｔによるＬＩＦとＬＩＦＲとの結合を遮断しないことを例示する図である。ＬＩＦへのｈ５Ｄ８の連続的結合にはＬＩＦＲが続いた。［図１６Ｂ－１６Ｃ］固定化ＬＩＦＲ又はｇｐ１３０へのＬＩＦ／ｍＡｂ複合体結合のＥＬＩＳＡ分析を例示する図である。種特異的ペルオキシダーゼのシグナルは、抗ＩｇＧ抗体（（－）及びｈ５Ｄ８に対する抗ヒト、ｒ５ｄ８及びＢ０９に対する抗ラット）に結合し、固定化ＬＩＦＲ（図１６Ｂ）又はｇｐ１３０（図１６Ｃ）コーティングプレートに結合するｍＡｂ／ＬＩＦ複合体の抗体部分を検出した。
［図１７Ａ－１７Ｂ］７２種のヒト組織におけるＬＩＦ（図１６Ａ）又はＬＩＦＲ（図１６Ｂ）のｍＲＮＡ発現を例示する図である。
［図１８Ａ－１８Ｃ］３カ所の標的病変、２カ所の直筋病変及び１カ所の骨盤後膣円蓋病変へのｈ５Ｄ８（７５０ｍｇ）治療のサイクル７（「Ｃ７」）並びに以前の放射線療法ポートの画像を示す図である。図１８Ａは、直筋＃１を示した。標的病変（１）は、左のパネルに示し、ＸＲＴ照射病変（２）は、右のパネルに示した。サイズ：３７．８ｍｍ。図１８Ｂは、直筋＃２を示した。標的病変（３）は、左のパネルに示し、ＸＲＴ照射病変（４）は、右のパネルに示した。サイズ：２４．３ｍｍ。図１８Ｃは、骨盤後膣円蓋を示している。標的病変（５）は、右のパネルに示し、ＸＲＴ照射病変（６）は、右のパネルに示した。サイズ：２５ｍｍ。
対象０２１０－００３についての初回投与の期間に比較した飽和ＬＩＦ安定化を示す図である。
［図２０Ａ－２０Ｃ］０２０１－００３からの腫瘍生検におけるＬＩＦ阻害の潜在的作用機序を示すバイオマーカーの調節のエビデンスを示す図である。データは、ｈ５Ｄ８治療においてと比較した予備ｈ５Ｄ８治療の結果を示している。図２０Ａは、抗腫瘍免疫をＣＤ６８頻度における変化率（％）；ＣＤ８頻度における変化率（％）；及びＦｏｘｐ３頻度における変化率（％）として示している。図２０Ｂは、マクロファージ表現型特性解析をＣＤ１６３頻度における変化率（％）；ＣＤ２０６頻度における変化率（％）；及びＭＨＣＩＩ頻度における変化率（％）として示している。図２０Ｃは、ｐＳＴＡＴ３へｈ５Ｄ８治療が及ぼす効果をｐＳＴＡＴ３＋について染色された核内の変化率（％）として示している。
［図２１Ａ－２１Ｃ］対象０３０１－００３からの腫瘍生検におけるＬＩＦ阻害の潜在的作用機序を示すバイオマーカーの調節のエビデンスを示す図である。データは、ｈ５Ｄ８治療においてと比較した予備ｈ５Ｄ８治療の結果を示している。図２１Ａは、抗腫瘍免疫をＣＤ６８頻度における変化率（％）；ＣＤ８頻度における変化率（％）；及びＦｏｘｐ３頻度における変化率（％）として示している。図２１Ｂは、マクロファージ表現型特性解析をＣＤ１６３頻度における変化率（％）；ＣＤ２０５頻度における変化率（％）；及びＭＨＣＩＩ頻度における変化率（％）として示している。図２１Ｃは、ｐＳＴＡＴ３へｈ５Ｄ８治療が及ぼす効果をｐＳＴＡＴ３＋について染色された核内の変化率（％）として示している。
対象０３０１－００４からの腫瘍生検におけるＬＩＦ阻害の作用の潜在的機序を示すバイオマーカーの調節のエビデンスを示す図である。データは、ｈ５Ｄ８治療においてと比較した予備ｈ５Ｄ８治療の結果を示している。図２２は、抗腫瘍免疫をＣＤ６８頻度における変化率（％）；ＣＤ８頻度における変化率（％）；及びＦｏｘｐ３頻度における変化率（％）として示している。
対象０２０１－００４についての初回投与の期間に比較したＬＩＦ安定化パターンを示す図である。
対象０２０１－００４からの腫瘍生検におけるＬＩＦ阻害の作用の潜在的機序を示すバイオマーカーの調節のエビデンスを示す図である。データは、ｈ５Ｄ８治療と比較した予備ｈ５Ｄ８治療の結果を示している。図２４は、マクロファージ表現型特性解析をＣＤ１６３頻度における変化率（％）；ＣＤ２０５頻度における変化率（％）；及びＭＨＣＩＩ頻度における変化率（％）として示している。
対象０３０１－００２についての初回投与の期間に比較した飽和ＬＩＦ安定化を示す図である。
用量コホート１～５の患者におけるｈ５Ｄ８曝露を示す図である。用量コホート１～５における初回注入の開始時に比較して患者におけるｈ５Ｄ８血漿中レベルの幾何平均を示した。追加の治療サイクルを示した（３週間毎のｍｇ数）。各コホート内で分析した患者数は：コホート１ｎ＝２、コホート２ｎ＝１、コホート３ｎ＝１０、コホート４ｎ＝８及びコホート５ｎ＝３であった。
［図２７Ａ－２７Ｂ］初回注入時に比較して用量コホート１～５におけるｈ５Ｄ８を用いた治療後の患者におけるＬＩＦ安定化を示す図である。図２７Ｂは、用量コホート１～４におけるｈ５Ｄ８の最初の２サイクル後の患者における総ＬＩＦレベルを示している。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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