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公開番号2024138890
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-09
出願番号2023049605
出願日2023-03-27
発明の名称酢酸アニリド誘導体(ミラベグロン)の製造方法
出願人公立大学法人富山県立大学
代理人弁理士法人特許事務所サイクス
主分類C07D 277/40 20060101AFI20241002BHJP(有機化学)
要約【課題】ミラベグロンを得る方法、及びミラベグロンの合成中間体である光学活性アミノアルコール体を得る方法を提供すること。
【解決手段】イミン誘導体を得たのち、得られたイミン誘導体を還元、ついで、脱保護反応して得られた化合物に、2-アミノチアゾール-4-イルを反応させて、酢酸アニリド誘導体23(ミラベグロン)を得る工程を含む、ミラベグロンの製造方法。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（１０）で示される化合物と一般式（１１）で示される化合物をピロリジンの存在下で反応させてイミン誘導体を得、得られたイミン誘導体を還元して一般式（１）で示される化合物を得る工程（１）、
一般式（１）で示される化合物を脱保護反応に供して一般式（２）で示される化合物を得る工程（２）、及び
一般式（２）で示される化合物に２－アミノチアゾール－４－イルを反応させて一般式（３）で示される酢酸アニリド誘導体を得る工程（３）を含む、酢酸アニリド誘導体（ミラベグロン）の製造方法。
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（一般式（１）及び（１１）中、Ｒ
1
は保護基である。）
続きを表示（約 600 文字）【請求項２】
保護基Ｒ
1
は、tert-ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）またはフルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式（１０）で示される化合物と一般式（１１）で示される化合物をピロリジンの存在下で反応させてイミン誘導体を得、得られたイミン誘導体を還元して反応させて一般式（１）で示される化合物を得ることを含む、酢酸アニリド誘導体（ミラベグロン）合成中間体の製造方法。
【請求項４】
ベンズアルデヒドとシアン化合物を（Ｒ）－ヒドロキシニトリルリアーゼの存在下で反応させて（Ｒ）－マンデロニトリルを得る工程、及び
（Ｒ）－マンデロニトリルを還元して式（１０）で示される化合物（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトニトリル）を得る工程をさらに含む、請求項１または３に記載の製造方法。
【請求項５】
（Ｒ）－マンデロニトリルを還元して式（１０）で示される化合物（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトニトリル）を得る工程はＢＨ
3
・ＴＨＦ法により実施する、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
ヒドロキシニトリルリアーゼがＰｌａｍＨＮＬ－Ｎ６５Ｙ変異体である請求項４に記載の製造方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、酢酸アニリド誘導体（ミラベグロン）の製造方法及び合成中間体の製造方法に関する。
続きを表示（約 1,600 文字）【背景技術】
【０００２】
ミラベグロンは、アステラス製薬が開発したアドレナリンβ３受容体作動薬の1つであり、過活動膀胱の治療に使用されている。ミラベグロンは、特許文献１の実施例４１において合成された化合物として記載されている（Ｒ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－４’－［２－［（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリド２塩酸塩である。さらに、特許文献２に別の合成ルートでの製造方法が記載されている。ミラベクロンの結晶に関しては特許文献３に記載がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
ＷＯ９９／２０６０７
ＷＯ０３／０３７８８１
特開２０１１－１０５６８５号公報
ＣＮ１０３２３２３５２Ａ
ＷＯ２０１７／１５０５６０
ＷＯ２０２０／００９１６８
【非特許文献】
【０００４】
Ｍ．ＤａｄａｓｈｉｐｏｕｒａｎｄＹ．Ａｓａｎｏ，ＡＣＳＣａｔａｌ．２０１１，１，１１２１－１１４９
浅野泰久、生化学誌、Ｖｏｌ．９４、Ｎｏ．５，第６８１～６８９頁、２０２２年
Т．Ｙａｍａｇｕｃｈｉ他、Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．Ｖｏｌ．８，第３０５１頁～、２０１８年
Ａ．Ｎｕｙｌｅｒｔ他、ＡＣＳＯｍｅｇａ、Ｖｏｌ．５、Ｎｏ．４３、第２７８９６～２７９０８、２０２０年
Z.-Y. Zｈａｉ他、Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology、Ｖｏｌ．４６、Ｎｏ．７、第８８７～８９８頁、２０１９年
N. Adebar 他、European Journal of Organic Chemistry、第６０６２～６０６７頁、２０２０年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
いずれの特許文献においても、（Ｒ）－２－［［２－（４－アミノフェニル）エチル）アミノ］－１－フェニルエタノール（以下、原料フェニルエタノールと呼ぶ）に２－アミノチアゾール－４－イル酢酸を縮合させて、ミラベクロンを合成している。原料フェニルエタノールは、特許文献２では、（Ｒ）－２－［［２－（４－ニトロフェニル）エチル）アミノ］－１－フェニルエタノール（以下、ニトロ体と呼ぶ）を水素還元して得ている。ニトロ体は、（Ｒ）－マンデル酸と４－ニトロフェニルエチルアミンを反応させ、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（４－ニトロフェニル）エチル］－２－フェニルアセタミドを得、さらにフェニルアセタミドをボラン還元することで得ている。
【０００６】
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【０００７】
ニトロ体を水素還元して原料フェニルエタノールを得るには、高圧の接触還元法を用いており、ラネーニッケルを触媒として用いる必要があり、危険性を伴うという問題がある。
【０００８】
特許文献４には、原料フェニルエタノールを、ニトロ体を経由せずに合成する方法が開示されている。
【０００９】
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【００１０】
この方法では、tert-ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）でアミノ基保護された２－（４－アミノフェニル）エタノールがＫＭｎＯ
4
で酸化され、次いで光学活性アミノアルコール化合物と反応させて、Ｂｏｃでアミノ基保護された（Ｒ）－２－［［２－（４－アミノフェニル）エチル）アミノ］－１－フェニルエタノールを得、脱保護することで原料フェニルエタノールを得ている。
（【００１１】以降は省略されています）

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