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公開番号2024132708
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-01
出願番号2023043595
出願日2023-03-17
発明の名称クリプトコックス症治療薬
出願人国立大学法人長崎大学
代理人個人,個人
主分類A61K 31/519 20060101AFI20240920BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】クリプトコックス属に対する抗真菌活性が高く、且つ重篤な副作用や併用禁忌等を回避し得るような化合物を含有してなるクリプトコックス症の治療又は予防薬の提供。
【解決手段】下記式(I):
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2024132708000042.jpg</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">38</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">62</com:WidthMeasure> </com:Image> 〔式(I)中、各記号は添付の明細書に記載の通りである〕
で示される化合物又はその塩を含む、クリプトコックス症の治療又は予防薬。
【選択図】なし

特許請求の範囲【請求項１】
下記式（Ｉ）：
JPEG
2024132708000040.jpg
38
62
〔式（Ｉ）中、
Ｒ
１
及びＲ
２
は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基及び／又はヘテロ原子を有していてもよい、炭素数１～６の脂肪族基、３～８員の脂環式炭化水素基及び５～８員の単環式の芳香族基からなる群から選択される基、あるいはＲ
１
及びＲ
２
は、共に、置換基及び／又はヘテロ原子を有していてもよい、５～８員の脂環式炭化水素基又は単環式の芳香族基を形成し、並びに
Ｒ
３
は、ヘテロ原子を有し、置換基を有していてもよい、５～８員の単環式の芳香族基を示す〕
で示される化合物又はその塩を含む、クリプトコックス症の治療又は予防薬。
続きを表示（約 680 文字）【請求項２】
Ｒ
３
が、ヘテロ原子を１つ有し、置換基を有していてもよい、５～８員の単環式の芳香族基である、請求項１に記載の治療又は予防薬。
【請求項３】
Ｒ
３
が、ヘテロ原子を有し、置換基を有していてもよい、５～８員の単環式の芳香族基であって、前記ヘテロ原子の少なくとも１つが窒素原子である、請求項１又は２に記載の治療又は予防薬。
【請求項４】
Ｒ
１
が、ハロゲン原子又は炭素数１～３の脂肪族基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療又は予防薬。
【請求項５】
Ｒ
１
が、ハロゲン原子である、請求項１～４のいずれか一項に記載の治療又は予防薬。
【請求項６】
Ｒ
２
が、炭素数１～３の脂肪族基である、請求項１～５のいずれか一項に記載の治療又は予防薬。
【請求項７】
Ｒ
２
が、メチル基である、請求項１～６のいずれか一項に記載の治療又は予防薬。
【請求項８】
Ｒ
１
及びＲ
２
が、共に、５～８員の脂環式炭化水素基又は単環式の芳香族基を形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療又は予防薬。
【請求項９】
式（Ｉ）が、以下：
JPEG
2024132708000041.jpg
202
142
からなる群から選択される、請求項１に記載の治療又は予防薬。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、クリプトコックス症の治療又は予防薬に関する。より詳細には、本発明は、テトラゾール縮環化合物、さらに具体的には、テトラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン母核を有する化合物又はその塩を含有してなる、クリプトコックス症の治療又は予防薬に関する。
続きを表示（約 2,500 文字）【背景技術】
【０００２】
クリプトコックス症は、ハトの糞中に存在するクリプトコックス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属（真菌）によって引き起こされる感染症である。典型的には、免疫不全状態（ＡＩＤＳ、ステロイド投与、臓器移植、白血病等）の患者に、皮膚、肺から感染して病巣を形成し、肺又は中枢神経系が侵され易い。その後、皮膚・内臓臓器・骨等に播種性感染症を起こすことがある。クリプトコックス脳髄膜炎は、永続的な神経障害をきたし、致死率は１０％以上と高率である。
【０００３】
肺クリプトコックス症に対する第一選択薬はフルコナゾールであり、クリプトコックス脳髄膜炎にはアムホテリシンＢ製剤（点滴）が使用されている。クリプトコックス脳髄膜炎患者の大部分がＡＩＤＳ患者であり、生涯にわたる維持療法を必要とする例も少なくない。これら薬剤の問題点として、ポリエン系抗真菌薬アムホテリシンＢ製剤（点滴）は、重篤な副作用として腎毒性が問題視されている。一方、ラノステロールＣ１４α脱メチル化酵素の阻害薬であるフルコナゾールは、代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４を阻害するので、併用禁忌、併用注意の薬剤が多い。このことから、クリプトコックス症は致死に至る感染症であるが、従来技術の治療だけでは選択肢が少なく、新たな治療薬が望まれている（非特許文献１及び２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
Kuroki, M., et al. (2004) Environmental isolation of Cryptococcus neoformans from an endemic region of HIV-associated cryptococcosis in Thailand. Yeast 21, 809-812.
Mihara, T., et al. (2013) Multilocus sequence typingof Cryptococcus neoformans in non-HIV associated Cryptococcusis in Nagasaki, Japan. Med. Mycol. 51, 252-260.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の課題は、クリプトコックス属に対する抗真菌活性が高く、且つ重篤な副作用や併用禁忌等を回避し得るような化合物を含有してなるクリプトコックス症の治療又は予防薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、既存の化合物ライブラリー（約２万種類）から、クリプトコックス属の真菌に対して所定の濃度以下の処理濃度で、抗真菌活性を示す化合物のスクリーニングを実施した。その結果、驚くべきことに、該ライブラリーからクリプトコックス属の真菌に対して高い抗真菌活性を示すテトラゾール縮環化合物（より具体的には、テトラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン母核を有する化合物）を見出した。本発明者らは、見出した化合物を基に、更に構造最適化を行い、より抗真菌活性が高く、低毒性の誘導体を取得することに成功した。そして、本発明者らは、これらの知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は以下のとおりのものである。
［１］
下記式（Ｉ）：
【０００８】
JPEG
2024132708000001.jpg
38
62
【０００９】
〔式（Ｉ）中、
Ｒ
１
及びＲ
２
は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基及び／又はヘテロ原子を有していてもよい、炭素数１～６の脂肪族基、３～８員の脂環式炭化水素基及び５～８員の単環式の芳香族基からなる群から選択される基、あるいはＲ
１
及びＲ
２
は、共に、置換基及び／又はヘテロ原子を有していてもよい、５～８員の脂環式炭化水素基又は単環式の芳香族基を形成し、並びに
Ｒ
３
は、ヘテロ原子を有し、置換基を有していてもよい、５～８員の単環式の芳香族基を示す〕
で示される化合物又はその塩を含む、クリプトコックス症の治療又は予防薬。
［２］
Ｒ
３
が、ヘテロ原子を１つ有し、置換基を有していてもよい、５～８員の単環式の芳香族基である、［１］に記載の治療又は予防薬。
［３］
Ｒ
３
が、ヘテロ原子を有し、置換基を有していてもよい、５～８員の単環式の芳香族基であって、前記ヘテロ原子の少なくとも１つが窒素原子である、［１］又は［２］に記載の治療又は予防薬。
［４］
Ｒ
１
が、ハロゲン原子又は炭素数１～３の脂肪族基である、［１］～［３］のいずれか一つに記載の治療又は予防薬。
［５］
Ｒ
１
が、ハロゲン原子である、［１］～［４］のいずれか一つに記載の治療又は予防薬。
［６］
Ｒ
２
が、炭素数１～３の脂肪族基である、［１］～［５］のいずれか一つに記載の治療又は予防薬。
［７］
Ｒ
２
が、メチル基である、［１］～［６］のいずれか一つに記載の治療又は予防薬。
［８］
Ｒ
１
及びＲ
２
が、共に、５～８員の脂環式炭化水素基又は単環式の芳香族基を形成する、［１］～［３］のいずれか一つに記載の治療又は予防薬。
［９］
式（Ｉ）が、以下：
【００１０】
JPEG
2024132708000002.jpg
202
142
（【００１１】以降は省略されています）

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