特許ウォッチ

公開番号2024058353
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-25
出願番号2022165654
出願日2022-10-14
発明の名称1H-テトラゾール-1-酢酸の製造方法
出願人シオノギファーマ株式会社,Pharmira株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 257/04 20060101AFI20240418BHJP(有機化学)
要約【課題】1H-テトラゾール-1-酢酸の安全かつ効率的な製造を提供する。
【解決手段】式(II)の化合物を酸の存在下で金属アジ化物と反応させて式(III)の化合物を得、その後加水分解することを含む、フロー合成法を用いた式(I)の化合物の製造方法〔式中、R¹、R²およびR³は、明細書中で定義されるとおりである〕。
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2024058353000013.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">25</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">146</com:WidthMeasure> </com:Image> 【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
フロー反応による、下記の式(Ｉ)：
TIFF
2024058353000010.tif
32
40
〔式中、Ｒ
１
およびＲ
２
は各々、独立して、水素またはアルキルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
ｉ)酸の存在下、式(II)：
TIFF
2024058353000011.tif
25
34
〔式中、
Ｒ
１
およびＲ
２
は、上記で定義されるとおりであり；
Ｒ
３
は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され、これらの各々は、場合により置換されていてよい〕
の化合物をアジ化物と混合し、式(III):
TIFF
2024058353000012.tif
32
42
〔式中、Ｒ
１
、Ｒ
２
およびＲ
３
は、上記で定義されるとおりである〕
の化合物を得る工程
を含むことを特徴とする、製造方法。
続きを表示（約 530 文字）【請求項２】
工程ｉ)のアジ化物が金属アジ化物である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
金属アジ化物が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアジ化物である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
金属アジ化物がアジ化ナトリウムである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
ii)工程ｉ)で得られた式(III)の化合物を塩基と反応させ、式(Ｉ)の化合物を得る工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
工程ii)の塩基がアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ
１
およびＲ
２
が各々、独立して、水素またはメチルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ
１
およびＲ
２
が各々、独立して、水素またはメチルであり、Ｒ
３
が場合により置換されていてよいＣ
１－６
アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の製造方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、セファゾリンの合成等に使用される１Ｈ－テトラゾール－１－酢酸の新規製造方法に関する。
続きを表示（約 1,600 文字）【背景技術】
【０００２】
セファゾリンは、手術での感染症予防に用いられる抗生物質として販売されている。セファゾリン原薬の出発物質の１つである１Ｈ－テトラゾール－１－酢酸はテトラゾール構造を有しており、テトラゾール骨格を構築する際に爆発の危険性がある。そのため、１Ｈ－テトラゾール－１－酢酸の製造メーカーは世界中でも数社しかない。つまり、セファゾリンの製造は、これら数社の１Ｈ－テトラゾール－１－酢酸製造メーカーに依存している。２０１９年には、中国のメーカーが１Ｈ－テトラゾール－１－酢酸の製造を中止したことで、日本におけるセファゾリンの流通に影響が生じ、感染症治療や手術への支障が出る事態に陥った。そのため２０２０年には臨床に必要不可欠な「キードラッグ」としてセファゾリンが指定され、セファゾリンの安定供給が望まれている。セファゾリンの安定供給を実現するために、１Ｈ－テトラゾール－１－酢酸の安全かつ安定した製造が求められている。
【０００３】
特許文献１には、グリシンエステルからＮ－ホルミルグリシンエステルを経由してイソシアノ酢酸エステルを製造し、これを水の存在下でアジ化水素と反応させることにより１Ｈ－テトラゾール－１－酢酸エステルを製造し、さらに加水分解により１Ｈ－テトラゾール－１－酢酸を製造する方法が記載されている。
TIFF
2024058353000001.tif
26
168
【０００４】
特許文献２には、グリシン、アジ化ナトリウムおよびオルトギ酸エステルを用いてテトラゾール環を形成し、その後加水分解することによる、１Ｈ－テトラゾール－１－酢酸の製造方法が記載されている。
TIFF
2024058353000002.tif
14
150
【０００５】
非特許文献１には、イソシアノ酢酸アミド誘導体とトリメチルシリルアジドを反応させることによる、１Ｈ－テトラゾール－１－酢酸アミド誘導体の製造方法が記載されている。
TIFF
2024058353000003.tif
19
90
【０００６】
従来の製造方法はいずれもバッチ反応で実施されており、爆発性のアジ化水素を反応させてテトラゾール環を形成している。また、バッチ反応を加熱条件下で実施した場合、気体のアジ化水素が反応系外に放出されて反応が完全には進行せず、さらに系外に排出されたアジ化水素が滞留し、爆発を引き起こすリスクなどが考えられ安全性に懸念が生じる。爆発対策として、一般的にフロー反応を適用することで反応場を小さくすることや、物理的に反応場を覆うなどの対策が可能ではあるが、従来の製造方法では、反応に長時間を要することや、反応性状がスラリー状であるなど、フロー反応への適用が困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
特開昭５０－１０１３５９号
米国特許第３７６７６６７号
【非特許文献】
【０００８】
Synthesis 2016, 48, 3701-3712
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、フロー反応に適用可能な１Ｈ－テトラゾール－１－酢酸の新規製造方法、およびそれらの製造方法を用いることによる１Ｈ－テトラゾール－１－酢酸の安全かつ効率的な製造の実現である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、１Ｈ－テトラゾール－１－酢酸を安全かつ効率的に製造し、またテトラゾール化の際の爆発危険性を最小化するための製造方法を見出した。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許