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公開番号2024057106
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-23
出願番号2024037025,2023098502
出願日2024-03-11,2018-12-19
発明の名称Wntサロゲート分子及びその使用
出願人スロゼンオペレーティング, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12N 15/12 20060101AFI20240416BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】Wntシグナリング経路を調節するための1つ以上のFzd、LRP5、またはLRP6と特異的に結合する結合部分を提供する。
【解決手段】1つの実施形態において、本開示は、可溶性かつ2価かつ二重特異的なWntサロゲート分子であって、(i)1つ以上のフリズルド(Fzd)受容体と特異的に結合する1つ以上の領域(Fzd結合領域)と、(ii)低密度リポタンパク質(LDL)受容体関連タンパク質5(LRP5)及び/または低密度リポタンパク質(LDL)受容体関連タンパク質6(LRP6)と特異的に結合する1つ以上の領域(LRP5/6結合領域)と、を含む、Wntサロゲート分子を提供する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１２月１９日に出願された米国仮出願第６２／６０７，８７５号、２０１８年３月９日に出願された米国仮出願第６２／６４１，２１７号、及び２０１８年６月４日に出願された米国仮出願第６２／６８０，５２２号の優先権を主張し、これらの各々はその全体が参照により本明細書に援用される。
続きを表示（約 2,400 文字）【０００２】
配列表に関する記述
本発明に付随する配列表は、紙の複写の代わりにテキスト形式で提供され、参照により本明細書に援用される。配列表を含むテキストファイルの名称は、ＳＲＺＮ＿００６＿０３ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔである。このテキストファイルは、１．２ＭＢであり、２０１８年１２月１９日に作成され、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出されている。
【０００３】
本発明は概して、Ｗｎｔシグナリング経路アゴニスト分子ならびにＷｎｔシグナリング経路アゴニスト分子を用いた組成物及び使用方法に関する。このような分子は、例えば、Ｗｎｔシグナリング経路の調節に有用である。
【背景技術】
【０００４】
Ｗｎｔ（「ウイングレス関連統合部位」または「ウイングレス及びＩｎｔ－１」または「ウイングレス－Ｉｎｔ」）リガンド及びそのシグナルは、多くの本質的な臓器及び組織（骨、肝臓、皮膚、胃、腸、腎臓、中枢神経系、乳腺、味蕾、卵巣、蝸牛、及び他の多くの組織を含む）の発生、ホメオスタシス、及び再生の調節において重要な役割を担っている（例えば、Ｃｌｅｖｅｒｓ，Ｌｏｈ，ａｎｄＮｕｓｓｅ，２０１４；３４６：１２４８０１２により概説されている）。Ｗｎｔシグナリング経路の調節は、変性性疾患及び組織損傷の治療に有力である。
Ｗｎｔシグナリング調節の治療薬としての課題の１つは、複数のＷｎｔリガンド及びＷｎｔ受容体、フリズルド１～１０（Ｆｚｄ１～１０）の存在であり、多くの組織が複数の重複するＦｚｄを発現する。また、カノニカルＷｎｔシグナルは、Ｆｚｄに加えて、共受容体として、様々な組織内で広く発現する低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体関連タンパク質５（ＬＲＰ５）または低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体関連タンパク質６（ＬＲＰ６）にも関係する。したがって、当技術分野では、Ｗｎｔシグナリング経路を調節するための１つ以上のＦｚｄ、ＬＲＰ５、またはＬＲＰ６と特異的に結合する結合部分が明確に必要とされている。本発明は、この必要性に対処するものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
Ｃｌｅｖｅｒｓ，Ｌｏｈ，ａｎｄＮｕｓｓｅ，２０１４；３４６：１２４８０１２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
様々な実施形態において、本発明は、ＷＮＴサロゲート分子及びその関連する使用を提供する。
【０００７】
１つの実施形態において、本開示は、可溶性かつ２価かつ二重特異的なＷｎｔサロゲート分子であって、（ｉ）１つ以上のフリズルド（Ｆｚｄ）受容体と特異的に結合する１つ以上の領域（Ｆｚｄ結合領域）と、（ｉｉ）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体関連タンパク質５（ＬＲＰ５）及び／または低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体関連タンパク質６（ＬＲＰ６）と特異的に結合する１つ以上の領域（ＬＲＰ５／６結合領域）と、を含む、Ｗｎｔサロゲート分子を提供する。
【０００８】
特定の実施形態において、Ｗｎｔサロゲート分子は、２つ以上のＦｚｄ結合領域と、２つ以上のＬＲＰ５／６結合領域とを含む。特定の実施形態において、１つ以上のＦｚｄ結合領域は、抗体の１つ以上の抗原結合フラグメントを含む。特定の実施形態において、１つ以上の抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、及びＶＨＨまたはｓｄＡｂからなる群より選択される。
【０００９】
特定の実施形態において、任意のＦｚｄ抗原結合フラグメントは、（ｉ）表１Ａまたは１Ｂの抗体のいずれかについて記載されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３配列、ならびに／または（ｉｉ）表１Ａまたは１Ｂの抗体のいずれかについて記載されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３配列、あるいは１つ以上のアミノ酸修飾を含む当該Ｆｚｄ結合領域のバリアントであって、当該ＣＤＲ配列中に８つ未満のアミノ酸置換を含む、バリアントを含む。特定の実施形態において、任意のＦｚｄ結合領域は、配列番号１～６５もしくは１２９～１３２に記載の配列のいずれかに対し少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントを含む。
【００１０】
特定の実施形態において、任意のＦｚｄ結合領域は、フリズルド１（Ｆｚｄ１）、フリズルド２（Ｆｚｄ２）、フリズルド３（Ｆｚｄ３）、フリズルド４（Ｆｚｄ４）、フリズルド５（Ｆｚｄ５）、フリズルド６（Ｆｚｄ６）、フリズルド７（Ｆｚｄ７）、フリズルド８（Ｆｚｄ８）、フリズルド９（Ｆｚｄ９）、及びフリズルド１０（Ｆｚｄ１０）のうちの１つ以上に結合する。特定の実施形態において、任意のＦｚｄ結合領域は、フリズルド１（Ｆｚｄ１）、フリズルド２（Ｆｚｄ２）、フリズルド３（Ｆｚｄ３）、フリズルド４（Ｆｚｄ４）、フリズルド５（Ｆｚｄ５）、フリズルド６（Ｆｚｄ６）、フリズルド７（Ｆｚｄ７）、フリズルド８（Ｆｚｄ８）、フリズルド９（Ｆｚｄ９）、及びフリズルド１０（Ｆｚｄ１０）のうちの２つ以上に結合する。特定の実施形態において、任意のＦｚｄ結合領域は、（ｉ）Ｆｚｄ１、Ｆｚｄ２、Ｆｚｄ７、及びＦｚｄ９；（ｉｉ）Ｆｚｄ１、Ｆｚｄ２、及びＦｚｄ７；（ｉｉｉ）Ｆｚｄ５及びＦｚｄ８；（ｉｖ）Ｆｚｄ５、Ｆｚｄ７、及びＦｚｄ８；（ｖ）Ｆｚｄ１、Ｆｚｄ４、Ｆｚｄ５、及びＦｚｄ８；（ｖｉ）Ｆｚｄ１、Ｆｚｄ２、Ｆｚｄ５、Ｆｚｄ７、及びＦｚｄ８；（ｖｉｉ）Ｆｚｄ４及びＦｚｄ９；（ｖｉｉｉ）Ｆｚｄ９及びＦｚｄ１０；（ｉｘ）Ｆｚｄ５、Ｆｚｄ８、及びＦｚｄ１０；（ｘ）Ｆｚｄ４、Ｆｚｄ５、及びＦｚｄ８；Ｆｚｄ１、Ｆｚｄ５、Ｆｚｄ７、及びＦｚｄ８に結合する。
（【００１１】以降は省略されています）

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