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公開番号2024057038
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-23
出願番号2024026609,2022118823
出願日2024-02-26,2018-02-28
発明の名称抗TIGIT抗体
出願人シージェンインコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類C12N 15/13 20060101AFI20240416BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】TIGITを遮断し、抗腫瘍応答を促進する改善された方法を提供する。
【解決手段】一態様では、ヒトTIGIT(IgとITIMドメインをもつT細胞免疫受容体)に結合する単離された抗体またはその抗原結合部分が提供される。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、5nM未満のヒトTIGITに対する結合親和性(K_D)を有する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、1nM未満のヒトTIGITに対するK_Dを有する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、100pM未満のヒトTIGITに対するK_Dを有する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
図面に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその各々の全ての内容が本明細書に組み込まれる、２０１７年２月２８日に出願された、米国特許仮出願第６２／４６４，５２９号、及び２０１８年１月１２日に出願された、米国特許仮出願第６２／６１６，７７９号の優先権を主張する。
続きを表示（約 3,500 文字）【背景技術】
【０００２】
ＴＩＧＩＴ（「ＩｇとＩＴＩＭドメインをもつＴ細胞免疫受容体」）は、活性化Ｔ細胞、メモリーＴ細胞、調節性Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などのＴ細胞のサブセットに発現する免疫受容体である。ＴＩＧＩＴはＩｇスーパーファミリーのタンパク質内のＣＤ２８ファミリーのメンバーであり、Ｔ細胞の増殖と活性化及びＮＫ細胞機能を制限する共阻害分子として機能する。ＴＩＧＩＴは、同一のリガンドセット：ＣＤ１５５（ポリオウイルス受容体または「ＰＶＲ」としても知られる）及びＣＤ１１２（ポリオウイルス受容体関連２または「ＰＶＲＬ２」としても知られる）に対してＣＤ２２６（ＤＮＡＸ補助分子－１、または「ＤＮＡＭ－１」とも呼ばれる）と競合することにより、免疫抑制効果を媒介する。Ｌｅｖｉｎｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１１，４１：９０２－９１５を参照されたい。ＴＩＧＩＴに対するＣＤ１５５の親和性はＣＤ２２６に対する親和性よりも高いため、ＴＩＧＩＴの存在下でＣＤ２２６シグナル伝達は阻害され、それによってＴ細胞の増殖と活性化が制限される。
黒色腫の患者では、ＴＩＧＩＴ発現は腫瘍抗原（ＴＡ）特異的ＣＤ８
＋
Ｔ細胞及びＣＤ８
＋
腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）で上方制御されている。ＴＩＧＩＴリガンド（ＣＤ１５５）発現細胞の存在下でのＴＩＧＩＴの遮断は、ＴＡ特異的ＣＤ８
＋
Ｔ細胞とＣＤ８
＋
ＴＩＬの両方の増殖、サイトカイン産生、及び脱顆粒を増加させた。Ｃｈａｕｖｉｎｅｔ
ａｌ．，ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ．，２０１５，１２５：２０４６－２０５８を参照されたい。したがって、ＴＩＧＩＴは患者の抗腫瘍Ｔ細胞応答を刺激するための潜在的な治療標的を表すが、ＴＩＧＩＴを遮断し、抗腫瘍応答を促進する改善された方法の必要性がいまだ存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
Ｌｅｖｉｎｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１１，４１：９０２－９１５
Ｃｈａｕｖｉｎｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ．，２０１５，１２５：２０４６－２０５８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様では、ヒトＴＩＧＩＴ（ＩｇとＩＴＩＭドメインをもつＴ細胞免疫受容体）に結合する単離された抗体またはその抗原結合部分が提供される。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、５ｎＭ未満のヒトＴＩＧＩＴに対する結合親和性（Ｋ
Ｄ
）を有する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、１ｎＭ未満のヒトＴＩＧＩＴに対するＫ
Ｄ
を有する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、１００ｐＭ未満のヒトＴＩＧＩＴに対するＫ
Ｄ
を有する。
【０００５】
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、カニクイザルＴＩＧＩＴ及び／またはマウスＴＩＧＩＴと交差反応性を示す。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、カニクイザルＴＩＧＩＴとマウスＴＩＧＩＴの両方と交差反応性を示す。
【０００６】
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、ＣＤ１５５のＴＩＧＩＴに対する結合を遮断する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、ＣＤ１１２のＴＩＧＩＴに対する結合を遮断する。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、ＣＤ１５５とＣＤ１１２の両方のＴＩＧＩＴに対する結合を遮断する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原は、アミノ酸８１位及び８２位を含むヒトＴＩＧＩＴ上のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、エピトープは、８１位のＰｈｅ及び／または８２位のＬｙｓもしくはＳｅｒを含む。いくつかの実施形態では、エピトープはＰｈｅ８１及びＬｙｓ８２を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、エピトープは不連続エピトープである。
【０００９】
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、アミノ酸５１位、５２位、５３位、５４位、５５位、７３位、７４位、７５位、７６位、７７位、７９位、８３位、８４位、８５位、８６位、８７位、８８位、８９位、９０位、９１位、９２位、または９３位のうちの１つ以上をさらに含む、ヒトＴＩＧＩＴ上のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、エピトープは、Ｔｈｒ５１、Ａｌａ５２、Ｇｌｎ５３、Ｖａｌ５４、Ｔｈｒ５５、Ｌｅｕ７３、Ｇｌｙ７４、Ｔｒｐ７５、Ｈｉｓ７６、Ｉｌｅ７７、Ｐｒｏ７９、Ａｓｐ８３、Ａｒｇ８４、Ｖａｌ８５、Ａｌａ８６、Ｐｒｏ８７、Ｇｌｙ８８、Ｐｒｏ８９、Ｇｌｙ９０、Ｌｅｕ９１、Ｇｌｙ９２、及びＬｅｕ９３からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸残基をさらに含む。いくつかの実施形態では、エピトープは、アミノ酸残基Ｔｈｒ５１、Ａｌａ５２、Ｇｌｎ５３、Ｖａｌ５４、Ｔｈｒ５５、Ｇｌｙ７４、Ｔｒｐ７５、Ｈｉｓ７６、Ｉｌｅ７７、Ｐｈｅ８１、Ｌｙｓ８２、Ｐｒｏ８７、Ｇｌｙ８８、Ｐｒｏ８９、Ｇｌｙ９０、Ｌｅｕ９１、Ｇｌｙ９２、及びＬｅｕ９３を含む。いくつかの実施形態では、エピトープは、アミノ酸残基Ａｌａ５２、Ｇｌｎ５３、Ｌｅｕ７３、Ｇｌｙ７４、Ｔｒｐ７５、Ｐｒｏ７９、Ｐｈｅ８１、Ｌｙｓ８２、Ａｓｐ８３、Ａｒｇ８４、Ｖａｌ８５、及びＡｌａ８６を含む。いくつかの実施形態では、エピトープは、配列ＩＣＮＡＤＬＧＷＨＩＳＰＳＦＫ（配列番号２５８）を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、以下の表３に列挙される１つ以上の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、以下のうちの１つ以上を含む：
（ａ）配列番号４、配列番号２２、配列番号４０、配列番号５８、配列番号７６、配列番号９４、配列番号１１２、配列番号１３０、配列番号１４８、配列番号１６６、配列番号１８４、配列番号２０２、配列番号２２１、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３９、もしくは配列番号２４３のいずれかの配列を含む重鎖ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号６、配列番号２４、配列番号４２、配列番号６０、配列番号７８、配列番号９６、配列番号１１４、配列番号１３２、配列番号１５０、配列番号１６８、配列番号１８６、配列番号２０４、配列番号２２２、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３８、もしくは配列番号２４０のいずれかの配列を含む重鎖ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号８、配列番号２６、配列番号４４、配列番号６２、配列番号８０、配列番号９８、配列番号１１６、配列番号１３４、配列番号１５２、配列番号１７０、配列番号１８８、配列番号２０６、配列番号２２３、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２４１、配列番号２４２、もしくは配列番号２４４のいずれかの配列を含む重鎖ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１３、配列番号３１、配列番号４９、配列番号６７、配列番号８５、配列番号１０３、配列番号１２１、配列番号１３９、配列番号１５７、配列番号１７５、配列番号１９３、もしくは配列番号２１１のいずれかの配列を含む軽鎖ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１５、配列番号３３、配列番号５１、配列番号６９、配列番号８７、配列番号１０５、配列番号１２３、配列番号１４１、配列番号１５９、配列番号１７７、配列番号１９５、もしくは配列番号２１３のいずれかの配列を含む軽鎖ＣＤＲ２；または
（ｆ）配列番号１７、配列番号３５、配列番号５３、配列番号７１、配列番号８９、配列番号１０７、配列番号１２５、配列番号１４３、配列番号１６１、配列番号１７９、配列番号１９７、もしくは配列番号２１５のいずれかの配列を含む軽鎖ＣＤＲ３。
（【００１１】以降は省略されています）

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