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公開番号2024056708
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-23
出願番号2024007477,2021146980
出願日2024-01-22,2011-12-09
発明の名称癌を治療するためのキメラ抗原受容体改変T細胞の使用
出願人ザトラスティーズオブザユニバーシティオブペンシルバニア
代理人個人,個人
主分類C12N 15/62 20060101AFI20240416BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】ヒトにおける癌を治療するための組成物および方法を提供する。
【解決手段】本発明は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように遺伝子改変されたT細胞を投与する段階を含み、該CARは抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激シグナル伝達領域、およびCD3ζシグナル伝達ドメインを含む。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
キメラ抗原受容体（CAR）をコードする単離された核酸配列であって、該CARが抗原結合
ドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激シグナル伝達領域およびCD3ζシグナル伝達ドメイン
を含み、該CD3ζシグナル伝達ドメインがSEQ ID NO：24のアミノ酸配列を含む、単離され
た核酸配列。
続きを表示（約 810 文字）【請求項２】
前記CARがSEQ ID NO：12のアミノ酸配列を含む、請求項1記載の単離された核酸配列。
【請求項３】
SEQ ID NO：8の核酸配列を含む、請求項1記載の単離された核酸配列。
【請求項４】
前記抗原結合ドメインが抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項1記載の
単離された核酸配列。
【請求項５】
前記抗原結合フラグメントがFabまたはscFvである、請求項4記載の単離された核酸配列
。
【請求項６】
前記抗原結合ドメインが腫瘍抗原と結合する、請求項1記載の単離された核酸配列。
【請求項７】
前記腫瘍抗原が血液悪性腫瘍と関連する、請求項6記載の単離された核酸配列。
【請求項８】
前記腫瘍抗原が固形腫瘍と関連する、請求項6記載の単離された核酸配列。
【請求項９】
前記腫瘍抗原が、CD19、CD20、CD22、ROR1、メソテリン、CD33/IL3Ra、c-Met、PSMA、
糖脂質F77、EGFRvIII、GD-2、NY-ESO-1 TCR、MAGE A3 TCR、およびこれらの任意の組み合
わせからなる群より選択される、請求項6記載の単離された核酸配列。
【請求項１０】
前記共刺激シグナル伝達領域が、CD27、CD28、4-1BB、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS
、リンパ球機能関連抗原-1（LFA-1）、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83と特異的に
結合するリガンド、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される共刺激分
子の細胞内ドメインを含む、請求項1記載の単離された核酸配列。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2010年12月9日に提出された米国仮出願第61／421,470号、および2011年6月2
9日に提出された米国仮出願第61／502,649号の優先権を主張し、これらはすべて、その全
体が参照により本明細書に組み入れられる。
続きを表示（約 2,000 文字）【背景技術】
【０００２】
発明の背景
慢性リンパ性白血病（CLL）を含むB細胞悪性腫瘍を有する患者の大多数は、その疾患の
ために死亡すると考えられる。これらの患者を治療するための1つのアプローチは、キメ
ラ抗原受容体（CAR）の発現を通じて、腫瘍細胞上に発現される抗原を標的とするようにT
細胞を遺伝子改変することである。CARは、細胞表面抗原をヒト白血球抗原に依存しない
様式で認識するように設計された抗原受容体である。CARを発現する遺伝子改変細胞を、
これらの型の患者を治療するために用いる取り組みは、極めて限定的な成果しか上げてい
ない。例えば、Brentjens et al., 2010, Molecular Therapy, 18:4, 666-668；Morgan e
t al., 2010, Molecular Therapy, published online February 23, 2010, pages 1-9；
および、Till et al., 2008, Blood, 112:2261-2271（非特許文献1～3）を参照。
【０００３】
ほとんどの癌では、腫瘍特異的抗原はまだあまり明確になっていないが、B細胞悪性腫
瘍では、CD19が注目される腫瘍標的である。CD19の発現は正常B細胞および悪性B細胞に限
られ（Uckun, et al. Blood, 1988, 71:13-29（非特許文献4））、そのため、CD19はCAR
を安全に試験するための標的として広く受け入れられている。CARは内因性T細胞受容体と
類似した様式でT細胞活性化を誘発しうるものの、CAR+ T細胞のインビボでの増大（expan
sion）が限定的なこと、輸注後の細胞の急速な消失、および臨床活性が期待にそぐわない
ことが、この技術の臨床適用に対する主な障害となっている（Jena, et al., Blood, 201
0, 116:1035-1044（非特許文献5）；非特許文献4）。
【０００４】
このため、インビボで増大（expand）しうるCARを用いる癌の治療のための組成物およ
び方法が、当技術分野では至急求められている。本発明はこの要求に応える。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
Brentjens et al., 2010, Molecular Therapy, 18:4, 666-668
Morgan et al., 2010, Molecular Therapy, published online February 23, 2010, pages 1-9
Till et al., 2008, Blood, 112:2261-2271
Uckun, et al. Blood, 1988, 71:13-29
Jena, et al., Blood, 2010, 116:1035-1044
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、キメラ抗原受容体（CAR）をコードする単離された核酸配列であって、CARが
抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激シグナル伝達領域、およびCD3ζシグナル伝
達ドメインを含み、該CD3ζシグナル伝達ドメインがSEQ ID NO：24のアミノ酸配列を含む
、単離された核酸配列を提供する。
【０００７】
1つの態様において、核酸配列は、SEQ ID NO：12のアミノ酸配列を含むCARをコードす
る。
【０００８】
1つの態様において、CARをコードする核酸配列は、SEQ ID NO：8の核酸配列を含む。
【０００９】
1つの態様において、CARにおける抗原結合ドメインは、抗体またはその抗原結合フラグ
メントである。好ましくは、抗原結合フラグメントはFabまたはscFvである。
【００１０】
1つの態様において、CARにおける抗原結合ドメインは腫瘍抗原と結合する。1つの態様
において、腫瘍抗原は血液悪性腫瘍と関連する。もう1つの態様において、腫瘍抗原は固
形腫瘍と関連する。さらにもう1つの態様において、腫瘍抗原は、CD19、CD20、CD22、ROR
1、メソテリン、CD33/IL3Ra、c-Met、PSMA、糖脂質F77、EGFRvIII、GD-2、NY-ESO-1 TCR
、MAGE A3 TCR、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
（【００１１】以降は省略されています）

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