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公開番号2024028287
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-03-04
出願番号2023215845,2021174538
出願日2023-12-21,2017-06-02
発明の名称ベータ-ヒドロキシブチレート及びブタンジオールの中鎖脂肪酸エステル並びに組成物、並びにそれを使用するための方法
出願人ザ・ジェイ・デイヴィッド・グラッドストーン・インスティトゥーツ,ザリージェンツオブザユニバーシティオブカリフォルニア,The Regents of the University of California,イサカ・カレッジ
代理人個人,個人,個人
主分類C07C 69/675 20060101AFI20240226BHJP(有機化学)
要約【課題】本開示は、その投与が対象におけるケトン体濃度の増加を提供する化合物を提供する。
【解決手段】本開示の態様は、脂肪酸β-ヒドロキシエステル化合物(例えば、β-ヒドロキシブチレートの脂肪酸エステル)、ブタンジオールの脂肪酸エステル、及びその薬学的に許容される塩を含む。その上、1種若しくは複数の脂肪酸β-ヒドロキシエステル化合物及び/又はブタンジオールの1種若しくは複数の脂肪酸エステルを有する医薬組成物が提供される。1種又は複数のエステルを対象に投与することによって対象を処置するための方法も提供される。対象エステルの1種又は複数を含有するキットも記載されている。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式I:
JPEG
2024028287000023.jpg
24
170
(式中、
R
1
は、H又はC(1～6)アルキル又は置換アルキルであり；
R
2
及びR
3
は、独立して非置換又は置換C(4～30)アルキルである)
の化合物。
続きを表示（約 770 文字）【請求項２】
R
1
が非置換C(1～6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R
1
がメチルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R
2
及びR
3
が独立して非置換C(6～18)アルキルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R
2
及びR
3
が独立して非置換C6アルキルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R
2
及びR
3
が独立して非置換C8アルキルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式Ia:
JPEG
2024028287000024.jpg
24
170
(式中、
R
1
は、H又はC(1～6)アルキル又は置換アルキルであり；
R
2
及びR
3
は、独立して非置換又は置換C(4～30)アルキルである)
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
R
1
が非置換C(1～6)アルキルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R
1
がメチルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
R
2
及びR
3
が独立して非置換C(6～18)アルキルである、請求項7から9のいずれか一項に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
連邦支援研究に関する記述
この発明は、国立衛生研究所によって授与された認可番号R24 DK085610及びK08 AG048354の下で政府支援を受けて行われた。政府は、本発明において、ある特定の権利を有する。
続きを表示（約 10,000 文字）【０００２】
相互参照文献
35 U.S.C. §119(e)に準じて、この出願は、2016年6月7日に出願された合衆国仮特許出願第62/346,975号の出願日に対する優先権を請求し、この開示は、参照によりそれ全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
導入
ケトン食及びケトン体は、てんかん、認知症及び加齢疾患を含めて、様々なヒト障害の処置にとっての興味対象である。ケトン体は、絶食時又は激しい運動中等、身体のエネルギー貯蔵が枯渇した場合に糖の代用として働く脂肪から創出される小化合物である。ケトン食は、糖又は他の炭水化物をほとんど含有しないことによって、ケトン体の産生を刺激する。ヒトにおける主要なケトン体は、アセトアセテート(AcAc)及びβ-ヒドロキシブチレート(BHB)である。ケトン食は、てんかんのための治療として臨床的に使用されるが、それらを長い期間の間、忠実に守るのがしばしば困難である。ケトン食の食品は、脂肪含有量が極めて高い(かつ、炭水化物含有量が低い)ために不味く、また、時には、胃腸問題、腎石、高コレステロール及び他の副作用を引き起こすことがある。
【０００４】
BHBは、細胞エネルギーを発生させるための通貨である代謝中間体であるが、エネルギー産生とは別のいくつかのシグナル伝達機能も有する。エネルギー及びシグナル伝達機能のいずれか又は両方は、ヒト疾患に対するBHBの効果にとって重要であり得る。グルコースが乏しい時、例えば絶食又は激しい運動中、BHBは、脂肪組織中に貯蔵されたエネルギーが、身体の全体にわたる細胞がその機能を持続させるために使用し得る燃料に変換される通貨である。脂肪組織から動員された脂肪は、肝臓に輸送され、BHBに変換される。BHBは、血液中全ての組織へ循環する。細胞に吸収された後、BHBは、ミトコンドリア中で分解されてアセチル-CoAを発生し、これはATPに更に代謝される。これは、BHBの正準「エネルギー通貨」機能である。
【０００５】
加えて、BHBは、いくつかのシグナル伝達機能を有し得る。これらのうちのほとんどは、BHB分子それ自体の作用であるとともに一般にアセチル-CoA及びATPへのそれの代謝の二次効果ではない点において、エネルギー通貨としてのその機能とは独立である。シグナル伝達機能としては、以下が挙げられ得る: 1)ヒストン修飾及び遺伝子発現における変化、並びに非ヒストンタンパク質のアセチル化状態及び活性における変化を生じる、クラスI及びIIaヒストンデアセチラーゼの阻害； 2)アセチル-CoAへの代謝は、アセチルトランスフェラーゼ酵素の基質として働くアセチル-coAの細胞産生の増加をもたらし、ヒストン及び非ヒストンタンパク質アセチル化における、デアセチラーゼ阻害と同様の変化をもたらす； 3)リジン-アセチル化と同様の効果を有し得る、リジン-β-ヒドロキシブチリル化の形態におけるヒストン及びおそらく他のタンパク質への共有結合付着； 4)脂肪組織代謝における変更を生じる、ヒドロキシカルボン酸受容体2 (HCAR2)受容体の結合及び活性化； 5)交感神経系活性化及び全身の代謝速度における変化を生じる、遊離脂肪酸受容体3 (FFAR3)受容体の結合及び阻害；並びに6) NOD様受容体3 (NLRP3)インフラマソームの阻害。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
米国特許第5,728,074号
米国特許第6,096,010号
米国特許第6,146,361号
米国特許第6,248,095号
米国特許第6,277,099号
米国特許第6,221,053号
米国特許第6,086,909号
米国特許第4,756,907号
米国特許第6,476,079号
米国特許第6,207,856号
【非特許文献】
【０００７】
Loudon、Organic Chemistry、第4版、New York
Oxford University Press、2002、360～361ページ、1084～1085
Smith及びMarch、March's Advanced Organic Chemistry
Reactions, Mechanisms, and Structure、第5版、Wiley-Interscience、2001
A. Gennaro (2000) 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott、Williams & Wilkins
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Anselら、編集第7版、Lippincott、Williams & Wilkins
Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbeら、編集、第3版。Amer. Pharmaceutical Assoc.
Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、第17版、1985
Remington's Pharmaceutical Sciences、第19版、A. R. Gennaro、編集、1995
Fentonら、ICAN 2009、1:338
Nealら、Lancet Neurology 2008、7:500
Hartman及びVinning、Epilepsia 2007、1:31
Kossoffら、Epilepsia 2009、50:304
Greenら、「Protective Groups in Organic Chemistry」、(Wiley、第2版。1991)
Harrisonら、「Compendium of Synthetic Organic Methods」、1 8巻 (John Wiley and Sons、1971 1996)
「Beilstein Handbook of Organic Chemistry」、Beilstein Institute of Organic Chemistry、Frankfurt、Germany
Feiserら、「Reagents for Organic Synthesis」、1 17巻、(Wiley Interscience)
Trostら、「Comprehensive Organic Synthesis」、(Pergamon Press、1991)
「Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry」、1 45巻、(Karger、1991)
March、「Advanced Organic Chemistry」、(Wiley Interscience)、1991
Larock 「Comprehensive Organic Transformations」、(VCH Publishers、1989)
Paquette、「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」、(John Wiley & Sons、1995)
Bodanzsky、「Principles of Peptide Synthesis」、(Springer Verlag、1984)
Bodanzsky、「Practice of Peptide Synthesis」、(Springer Verlag、1984)
Palopら、Neuron 2007、55:697～711
Verretら、Cell 2012、149:708～721
Korffら、J Child Neurol 2007、22:185
Duttonら、Epilepsia 2011、52:2050
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示の態様としては、脂肪酸β-ヒドロキシエステル化合物(例えば、β-ヒドロキシブチレートの脂肪酸エステル)、ブタンジオールの脂肪酸エステル、及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。その上、1種又は複数の脂肪酸β-ヒドロキシエステル化合物及び/又はブタンジオールの1種又は複数の脂肪酸エステルを有する医薬組成物が提供される。1種又は複数のエステルを対象に投与することによって対象を処置するための方法も提供される。対象エステルの1種又は複数を含有するキットも記載されている。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
ある特定の実施形態によるβ-ヒドロキシブチレートのC6置換エステルの、
1
H-NMRを図示する図である。
ある特定の実施形態によるβ-ヒドロキシブチレートのC6置換エステルの、GC-MSを図示する図である。
ある特定の実施形態によるβ-ヒドロキシブチレートのC8置換エステルの、
1
H-NMRを図示する図である。
ある特定の実施形態によるβ-ヒドロキシブチレートのC8置換エステルの、GC-MSを図示する図である。
ある特定の実施形態によるC6置換脂肪酸β-ヒドロキシエステル化合物の、
1
H-NMRを図示する図である。
ある特定の実施形態によるC6置換脂肪酸β-ヒドロキシエステル化合物の、GC-MSを図示する図である。
ある特定の実施形態によるブタンジオールのC6アシル置換エステルの、
1
H-NMRを図示する図である。
ある特定の実施形態によるブタンジオールのC6アシル置換エステルの、GC-MSを図示する図である。
ある特定の実施形態によるブタンジオールのC8アシル置換エステルの、
1
H-NMRを図示する図である。
ある特定の実施形態によるブタンジオールのC8アシル置換エステルの、GC-MSを図示する図である。
各々2つの用量での野生型C57BL/6雄性マウスへの腹腔内注射によって試験された場合のβ-ヒドロキシブチレートのC6及びC8エステルの生物学的機能を図示する図である。β-ヒドロキシブチレートのC6及びC8エステルの注射後の6時間にわたる血漿濃度を図示する図である。
各々2つの用量での野生型C57BL/6雄性マウスへの腹腔内注射によって試験された場合のブタンジオールのC6及びC8エステルの生物学的機能を図示する図である。ブタンジオールのC6及びC8エステルの注射後の6時間にわたる血漿濃度を図示する図である。
各々2つの用量での野生型C57BL/6雄性マウスへの腹腔内注射によって試験された場合のβ-ヒドロキシブチレートのC6及びC8エステルの生物学的機能を図示する図である。β-ヒドロキシブチレートのC6及びC8エステルの注射後の4時間にわたる血漿濃度を図示する図である。
絶食ではなくケトン食がAPPJ20マウスにおけるてんかん様スパイクを一貫して低減したことを実証する図である。KDを開始した2日後に記録された23時間EEGは、対照食に対して、事前のベースラインと比較して約30%のスパイク低減を示す。終絶食は変化を示さない。
絶食ではなくケトン食がAPPJ20マウスにおけるてんかん様スパイクを一貫して低減したことを実証する図である。23時間EEG記録中の毎時のスパイク合計。
絶食ではなくケトン食がAPPJ20マウスにおけるてんかん様スパイクを一貫して低減したことを実証する図である。各マウスのベースライン記録に正規化された、個々のマウスにおけるスパイク低減(黒丸、P<0.05；棒線=中央値)。
絶食ではなくケトン食がAPPJ20マウスにおけるてんかん様スパイクを一貫して低減したことを実証する図である。移動は、全ての食餌条件において同様であった。
絶食ではなくケトン食がAPPJ20マウスにおけるてんかん様スパイクを一貫して低減したことを実証する図である。全体的に正規化されたガンマ活性は、全ての食餌条件において同様であった。
絶食ではなくケトン食がAPPJ20マウスにおけるてんかん様スパイクを一貫して低減したことを実証する図である。毎分のスパイク及び移動の散乱プロットについて95% CIを有する、最もフィットする線形回帰線。APPJ20は通常、より高い探索移動で、より低いスパイクを有し； KDで、スパイクは全ての移動レベルでより低い。
絶食ではなくケトン食がAPPJ20マウスにおけるてんかん様スパイクを一貫して低減したことを実証する図である。KDでの移動によるガンマ活性の誘発速度の変化を示さない、毎分の正規化されたガンマ活性及び移動の散乱プロットについて95% CIを有する最もフィットする線形回帰線。
絶食ではなくケトン食がAPPJ20マウスにおけるてんかん様スパイクを一貫して低減したことを実証する図である。全体的な平均ガンマパワーは、KDで未変化である。双方向比較のためのT試験及び多重比較のためのTukey補正を用いるANOVAを介するP値。1条件当たりN=9～12匹のマウス； A、B、D、Eについてのデータは、高品質データを有する全ての条件を完了したN=7を示す。
KDによるてんかん様スパイクの低減が数カ月間続き、オープンフィールドに対する馴化における認知改善に関連することを図示する図である。実験タイムライン。
KDによるてんかん様スパイクの低減が数カ月間続き、オープンフィールドに対する馴化における認知改善に関連することを図示する図である。7つの50分EEGにおいて、KDでのAPPJ20は、対照食でのマウスと比較して約40%低減されたスパイクを有した。
KDによるてんかん様スパイクの低減が数カ月間続き、オープンフィールドに対する馴化における認知改善に関連することを図示する図である。50分の記録期間にわたる平均スパイク/分；対照食中のマウスについてのスパイクは、探索活動が記録の後期に衰えるにつれて上昇する。
KDによるてんかん様スパイクの低減が数カ月間続き、オープンフィールドに対する馴化における認知改善に関連することを図示する図である。毎分のスパイク及び移動の散乱プロットについて95% CIを有する最もフィットする線形回帰線は、KDで、スパイクが全ての移動レベルでより低いことを示す。
KDによるてんかん様スパイクの低減が数カ月間続き、オープンフィールドに対する馴化における認知改善に関連することを図示する図である。探索が、KDでのAPPとNTG対照との間で同様であることを示す、53日目及び72日目での馴化後のオープンフィールド中の総移動(ビーム遮断)。
KDによるてんかん様スパイクの低減が数カ月間続き、オープンフィールドに対する馴化における認知改善に関連することを図示する図である。総移動は、KDでのAPPとNTG対照との間で全て同様であり、馴化成功を示す。双方向比較のためのT試験及び多重比較のためのTukey補正を用いるANOVAを介するP値。1群当たりN=4～6。
KDによるてんかん様スパイクの低減が数カ月間続き、オープンフィールドに対する馴化における認知改善に関連することを図示する図である。立ち上がりは、KDでのAPPとNTG対照との間で全て同様であり、馴化成功を示す。双方向比較のためのT試験及び多重比較のためのTukey補正を用いるANOVAを介するP値。1群当たりN=4～6。
KDによるてんかん様スパイクの低減が数カ月間続き、オープンフィールドに対する馴化における認知改善に関連することを図示する図である。中心移動は、KDでのAPPとNTG対照との間で全て同様であり、馴化成功を示す。双方向比較のためのT試験及び多重比較のためのTukey補正を用いるANOVAを介するP値。1群当たりN=4～6。
長期ケトン食が、認知、並びに雄において生存を改善することを実証する図である。2カ月齢で開始されたKD又は対照食でのいずれかのAPPJ20及びNTGマウスについての体重の変化。双方向比較のためのT試験及び多重比較のためのTukey補正を用いるANOVAを介するP値。研究の開始時の1遺伝子型食餌群当たりN=21～26；水迷路について1群当たりN=11～14。
長期ケトン食が、認知、並びに雄において生存を改善することを実証する図である。血漿BHBレベルは、研究の開始から約2週毎に行われた6回の朝測定の平均である。双方向比較のためのT試験及び多重比較のためのTukey補正を用いるANOVAを介するP値。研究の開始時の1遺伝子型食餌群当たりN=21～26；水迷路について1群当たりN=11～14。
長期ケトン食が、認知、並びに雄において生存を改善することを実証する図である。KD対対照食でのそれぞれAPPJ20雄についての生存曲線。NTGマウスの中で死亡はなかった。双方向比較のためのT試験及び多重比較のためのTukey補正を用いるANOVAを介するP値。研究の開始時の1遺伝子型食餌群当たりN=21～26；水迷路について1群当たりN=11～14。
長期ケトン食が、認知、並びに雄において生存を改善することを実証する図である。KD対対照食でのそれぞれAPPJ20雌についての生存曲線。NTGマウスの中で死亡はなかった。双方向比較のためのT試験及び多重比較のためのTukey補正を用いるANOVAを介するP値。研究の開始時の1遺伝子型食餌群当たりN=21～26；水迷路について1群当たりN=11～14。
長期ケトン食が、認知、並びに雄において生存を改善することを実証する図である。食餌の開始の3カ月後に行われたモリス水迷路。探査試行を最終隠れプラットフォーム訓練の24時間後に行っており；逆戻り訓練は、初期探査試行の24時間後に始まった。KDでのAPPマウスは、初期及び逆戻り訓練の両方で学習の改善を示した。双方向比較のためのT試験及び多重比較のためのTukey補正を用いるANOVAを介するP値。研究の開始時の1遺伝子型食餌群当たりN=21～26；水迷路について1群当たりN=11～14。
長期ケトン食が、認知、並びに雄において生存を改善することを実証する図である。食餌の開始の3カ月後に行われたモリス水迷路。探査試行を最終隠れプラットフォーム訓練の24時間後に行っており；逆戻り訓練は、初期探査試行の24時間後に始まった。KDでのAPPマウスは、探査試行において差異を示さなかった。双方向比較のためのT試験及び多重比較のためのTukey補正を用いるANOVAを介するP値。研究の開始時の1遺伝子型食餌群当たりN=21～26；水迷路について1群当たりN=11～14。
長期ケトン食が、認知、並びに雄において生存を改善することを実証する図である。食餌の開始の3カ月後に行われたモリス水迷路。探査試行を最終隠れプラットフォーム訓練の24時間後に行っており；逆戻り訓練は、初期探査試行の24時間後に始まった。KDでのAPPマウスは、初期及び逆戻り訓練の両方で学習の改善を示した。双方向比較のためのT試験及び多重比較のためのTukey補正を用いるANOVAを介するP値。研究の開始時の1遺伝子型食餌群当たりN=21～26；水迷路について1群当たりN=11～14。
長期ケトン食が、認知、並びに雄において生存を改善することを実証する図である。食餌の開始の3カ月後に行われたモリス水迷路。探査試行を最終隠れプラットフォーム訓練の24時間後に行っており；逆戻り訓練は、初期探査試行の24時間後に始まった。KDでのAPPマウスは、探査試行において差異を示さなかった。双方向比較のためのT試験及び多重比較のためのTukey補正を用いるANOVAを介するP値。研究の開始時の1遺伝子型食餌群当たりN=21～26；水迷路について1群当たりN=11～14。
BHBに代謝される本明細書に記載されている化合物が、直ちにてんかん様スパイクを低減することを実証する図である。BHBにエステル連結されている中鎖脂肪酸を有する例示ケト原性化合物の模式図。
BHBに代謝される本明細書に記載されている化合物が、直ちにてんかん様スパイクを低減することを実証する図である。マウス群に、C6-BHB及び規定生理食塩水の両方を異なる日に注射し、EEGで各注射の前後に記録した。C6-BHBの注射は、注射のおよそ70～80分後に(EEGに続いて)測定された血中BHBレベルを増加させた。
BHBに代謝される本明細書に記載されている化合物が、直ちにてんかん様スパイクを低減することを実証する図である。マウス群に、C6-BHB及び規定生理食塩水の両方を異なる日に注射し、EEGで各注射の前後に記録した。C6-BHBの注射は、注射前のベースライン及び生理食塩水の注射の両方と比較して、スパイクを低減している。
BHBに代謝される本明細書に記載されている化合物が、直ちにてんかん様スパイクを低減することを実証する図である。マウス群に、C6-BHB及び規定生理食塩水の両方を異なる日に注射し、EEGで各注射の前後に記録した。50分のEEG記録にわたる平均スパイクのプロットは、KDと同様、C6-BHB注射後の一貫性のある低減を示す。
BHBに代謝される本明細書に記載されている化合物が、直ちにてんかん様スパイクを低減することを実証する図である。マウス群に、C6-BHB及び規定生理食塩水の両方を異なる日に注射し、EEGで各注射の前後に記録した。C6-BHB後のスパイク低減の分析は、生理食塩水後と比較して、個々のマウスレベルでほとんどのマウスについて有意な低減を示す(黒丸、P<0.05；棒線=中央値)。
BHBに代謝される本明細書に記載されている化合物が、直ちにてんかん様スパイクを低減することを実証する図である。マウス群に、C6-BHB及び規定生理食塩水の両方を異なる日に注射し、EEGで各注射の前後に記録した。C6-BHBと生理食塩水注射との間のスパイクの差異は、KDと同様、マウスが静止している(ガンマ活性が最も低い)場合に最も際立った。双方向比較のためのT試験及び多重比較のためのTukey補正を用いるANOVAを介するP値。N=22、高品質データを有する全ての条件を完了した17匹のマウスに限定された分析。
β-ヒドロキシブチレートのC6エステルの異なる濃度を含有する食品の経時的な摂取量を図示する図である。
β-ヒドロキシブチレートのC6エステルの異なる量を含有する食品を経口摂取した後の経時的なマウスの体重減少を図示する図である。
β-ヒドロキシブチレートのC6エステルの異なる量を含有する食品を給餌している間の経時的なマウスの血糖レベルを図示する図である。
β-ヒドロキシブチレートのC6エステルの異なる量を有する食品をマウスに給餌した後の経時的なβ-ヒドロキシブチレートの血中濃度を図示する図である。
ブタンジオール及びβ-ヒドロキシブチレートの異なるエステルを含有する食品の経時的な摂取量を図示する図である。
ブタンジオール及びβ-ヒドロキシブチレートの異なるエステルが補充された食品組成物を給餌された場合の、経時的なマウスの体重の変化を図示する図である。
ブタンジオール及びβ-ヒドロキシブチレートの異なるエステルが補充された食品を給餌している間の経時的なマウスの血糖レベルを図示する図である。
ブタンジオール及びβ-ヒドロキシブチレートの異なるエステルを含有する食品をマウスに給餌した後の経時的なβ-ヒドロキシブチレートの血中濃度を図示する図である。
対照食品を消費したマウス及びβ-ヒドロキシブチレートのC6エステルが補充された食品を消費したマウスの血漿β-ヒドロキシブチレート、血糖及びカロリー摂取量の比較を図示する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
本明細書で使用される場合、「処置」及び「処置すること」等という用語は、所望の薬理学的及び/又は生理学的効果を得ることを指す。効果は、状態、疾患、病理プロセス又はその症状を完全又は部分的に防止する点から予防であってよく、並びに/或いは状態、疾患、病理プロセス、及び/又は状態、疾患若しくは病理プロセスに起因しうる有害作用のための部分的又は完全な治癒の点から治療であってよい。「処置」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物における、特にヒトにおける状態、疾患又は病理プロセスの任意の処置を含み、以下を含む: (a)状態、疾患又は病理プロセスに罹りやすくあり得るが、それを有するとまだ診断されていない対象に、状態、疾患又は病理プロセスが生じるのを防止すること； (b)状態又は疾患を阻害すること、即ち、それの発症を阻止すること；及び(c)状態、疾患又は病理プロセスを軽減すること即ち、状態、疾患又は病理プロセスの退行を引き起こすこと。
（【００１１】以降は省略されています）

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