特許ウォッチ

公開番号2025172844
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-26
出願番号2025141061,2023203880
出願日2025-08-27,2019-08-29
発明の名称多鎖キメラポリペプチドおよびその使用
出願人イミュニティーバイオインコーポレイテッド
代理人弁理士法人平木国際特許事務所
主分類C07K 19/00 20060101AFI20251118BHJP(有機化学)
要約【課題】多鎖キメラポリペプチドおよびその使用を提供する。
【解決手段】(a)第1の標的結合ドメインと、可溶性組織因子ドメインと、一対の親和性ドメインの第1のドメインとを含む、第1のキメラポリペプチド、および(b)一対の親和性ドメインの第2のドメインと、第2の標的結合ドメインとを含む、第2のキメラポリペプチドを含み、第1のキメラポリペプチドおよび第2のキメラポリペプチドが、一対の親和性ドメインの第1のドメインと第2のドメインとの結合を介して会合している、多鎖キメラポリペプチドが提供される。これらの多鎖キメラポリペプチドを使用する方法およびこれらの多鎖キメラポリペプチドをコードする核酸も提供される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
（ａ）（ｉ）第１の標的結合ドメインと、
（ｉｉ）可溶性組織因子ドメインと、
（ｉｉｉ）一対の親和性ドメインの第１のドメインと
を含む、第１のキメラポリペプチド、および
（ｂ）（ｉ）一対の親和性ドメインの第２のドメインと、
（ｉｉ）第２の標的結合ドメインと
を含む、第２のキメラポリペプチド
を含み、前記第１のキメラポリペプチドおよび前記第２のキメラポリペプチドが、前記一対の親和性ドメインの前記第１のドメインと前記第２のドメインとの結合を介して会合している、多鎖キメラポリペプチド。
続きを表示（約 990 文字）【請求項２】
前記第１の標的結合ドメインおよび前記可溶性組織因子ドメインが、前記第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している、請求項１に記載の多鎖キメラポリペプチド。
【請求項３】
前記第１のキメラポリペプチドが、前記第１のキメラポリペプチド内の前記第１の標的結合ドメインと前記可溶性組織因子ドメインとの間にリンカー配列をさらに含む、請求項１に記載の多鎖キメラポリペプチド。
【請求項４】
前記可溶性組織因子ドメインおよび前記一対の親和性ドメインの前記第１のドメインが、前記第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している、請求項１～３のいずれか一項に記載の多鎖キメラポリペプチド。
【請求項５】
前記第１のキメラポリペプチドが、前記第１のキメラポリペプチド内の前記可溶性組織因子ドメインと前記一対の親和性ドメインの前記第１のドメインとの間にリンカー配列をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の多鎖キメラポリペプチド。
【請求項６】
前記一対の親和性ドメインの前記第２のドメインおよび前記第２の標的結合ドメインが、前記第２のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している、請求項１～５のいずれか一項に記載の多鎖キメラポリペプチド。
【請求項７】
前記第２のキメラポリペプチドが、前記第２のキメラポリペプチド内の前記一対の親和性ドメインの前記第２のドメインと前記第２の標的結合ドメインとの間にリンカー配列をさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の多鎖キメラポリペプチド。
【請求項８】
前記第１の標的結合ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインが、同じ抗原に特異的に結合する、請求項１～７のいずれか一項に記載の多鎖キメラポリペプチド。
【請求項９】
前記第１の標的結合ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインが、異なる抗原に特異的に結合する、請求項１～７のいずれか一項に記載の多鎖キメラポリペプチド。
【請求項１０】
前記第１の標的結合ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインの一方または両方が、抗原結合ドメインである、請求項１～９のいずれか一項に記載の多鎖キメラポリペプチド。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、各々参照により全体が本明細書に組み込まれる、２０１８年８月３０日に出願された米国特許出願第６２／７２４，９６９号、２０１９年３月１２日に出願された米国特許出願第６２／８１７，２３０号、２０１８年８月３０日に出願された米国特許出願第６２／７２５，０４３号、２０１８年８月３０日に出願された米国特許出願第６２／７２５，０１０号、２０１８年１０月２２日に出願された米国特許出願第６２／７４９，００７号、２０１８年１０月１７日に出願された米国特許出願第６２／７４６，８３２号、２０１８年１０月２３日に出願された米国特許出願第６２／７４９，５０６号、２０１９年３月１２日に出願された米国特許出願第６２／８１７，２４１号、２０１９年３月１１日に出願された米国特許出願第６２／８１６，６８３号、および２０１９年７月３１日に出願された米国特許出願第６２／８８１，０８８号に対する優先権を主張する。
続きを表示（約 11,000 文字）【０００２】
技術分野
本開示は、バイオテクノロジーの分野、より具体的には、抗原結合分子に関する。
【背景技術】
【０００３】
約４６ｋＤａの分子量を有する２６３アミノ酸内在性膜糖タンパク質であり、かつ外因性血液凝固経路のトリガータンパク質である組織因子（ＴＦ）は、インビボでの凝固の主要な開始因子である。通常、循環血液と接触していない組織因子は、循環凝固セリンプロテアーゼ因子への曝露時に凝固カスケードを開始する。血管損傷は、組織因子を発現する内皮下細胞を露出させ、既存の血漿因子ＶＩＩａ（ＦＶＩＩａ）とのカルシウム依存性高親和性複合体の形成をもたらす。セリンプロテアーゼＦＶＩＩａの組織因子への結合は、ＦＸからＦＸａおよびＦＩＸからＦＩＸａへの迅速な切断を促進する。その後、結果として生じたＦＸａおよび活性膜表面のタンパク質分解活性は、少量のプロトロンビンを非効率的にトロンビンに変換する。ＦＸａによって生成されたトロンビンは、血小板活性化を開始し、微量のプロ補因子である第Ｖ因子（ＦＶ）および第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）を活性化して、活性補因子である第Ｖａ因子（ＦＶａ）および第ＶＩＩＩａ因子（ＦＶＩＩＩａ）になる。ＦＩＸａは、血小板表面でＦＶＩＩＩａと複合体を形成して、内因性テナーゼ複合体を形成し、これにより、ＦＸａが急速に生成される。ＦＸａは、ＦＶａと複合体を形成して、活性化された血小板表面にプロトロンビナーゼ複合体を形成し、これにより、プロトロンビンがトロンビンに迅速に切断される。
【０００４】
組織因子－ＦＶＩＩａ複合体に加えて、最近の研究では、組織因子－ＦＶＩＩａ－ＦＸａ複合体がＦＶＩＩＩを活性化することができ、これにより、開始段階で追加のレベルのＦＶＩＩＩａが提供されることが示された。外因性経路が限られた量のトロンビンの活性化により凝固を開始する際に最も重要である一方で、内因性経路は、初期シグナルの劇的な増幅により凝固を維持する。
【０００５】
細胞表面に発現する組織因子の多くは「暗号化」されており、凝固に完全に関与するには「暗号解読」されなければならない。細胞表面組織因子の「暗号解読」のメカニズムは、現時点では依然として不明であるが、アニオン性リン脂質の曝露がこのプロセスで主要な役割を果たしている。健常な細胞は、ホスファチジルセリン（ＰＳ）等のアニオン性リン脂質を原形質膜の内側の小葉に能動的に隔離する。細胞損傷、活性化、または細胞質Ｃａ
２＋
レベルの増加後、この二層非対称性が失われ、外側の小葉にＰＳ曝露が増加し、これにより、細胞表面組織因子－ＦＶＩＩａ複合体の比活性が増加する。ＰＳ曝露が組織因子－ＦＶＩＩａ複合体によるＦＩＸおよびＦＸの活性化の見かけのＫｍを低下させること
で知られているが、追加のメカニズムには、組織因子または組織因子－ＦＶＩＩａの立体配座再配置およびその後の基質結合部位の曝露が含まれ得る。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、可溶性組織因子が抗原結合ドメインを含むキメラポリペプチドの足場として使用され得るという発見に基づく。この発見に基づいて、（ａ）（ｉ）第１の標的結合ドメインと、（ｉｉ）可溶性組織因子ドメインと、（ｉｉｉ）一対の親和性ドメインの第１のドメインとを含む、第１のキメラポリペプチド、および（ｂ）（ｉ）一対の親和性ドメインの第２のドメインと、（ｉｉ）第２の標的結合ドメインとを含む、第２のキメラポリペプチドを含み、第１のキメラポリペプチドと第２のキメラポリペプチドが、一対の親和性ドメインの第１のドメインと第２のドメインとの結合を介して会合している、多鎖キメラポリペプチドが、本明細書に提供される。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかを含む組成物、本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかをコードする核酸、および本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかをコードする核酸のうちのいずれかを含む細胞も本明細書に提供される。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかの使用を含む、免疫細胞を刺激する方法および治療を必要とする対象を治療する方法も本明細書に提供される。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかを産生する方法も本明細書に提供される。
【０００７】
したがって、
（ａ）（ｉ）第１の標的結合ドメインと、
（ｉｉ）可溶性組織因子ドメインと、
（ｉｉｉ）一対の親和性ドメインの第１のドメインと
を含む、第１のキメラポリペプチド、および
（ｂ）（ｉ）一対の親和性ドメインの第２のドメインと、
（ｉｉ）第２の標的結合ドメインと
を含む、第２のキメラポリペプチド
を含み、第１のキメラポリペプチドと第２のキメラポリペプチドが、一対の親和性ドメインの第１のドメインと第２のドメインとの結合を介して会合している、多鎖キメラポリペプチドが、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインと可溶性組織因子ドメインは、第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメインと可溶性組織因子ドメインとの間にリンカー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインと一対の親和性ドメインの第１のドメインは、第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の可溶性組織因子ドメインと一対の親和性ドメインの第１のドメインとの間にリンカー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、一対の親和性ドメインの第２のドメインと第２の標的結合ドメインは、第２のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。いくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、第２のキメラポリペプチド内の一対の親和性ドメインの第２のドメインと第２の標的結合ドメインとの間にリンカー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じ抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、異なる抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方は、抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々、抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖまたは単一ドメイン抗体を含む。
いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方は、ＣＤ１６ａ、ＣＤ２８、ＣＤ３、ＣＤ３３、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－１、ＶＥＧＦ、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＰＤＬ－１、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＣＴＬＡ４、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦα、ＣＤ２６ａ、ＣＤ３６、ＵＬＢＰ２、ＣＤ３０、ＣＤ２００、ＩＧＦ－１Ｒ、ＭＵＣ４ＡＣ、ＭＵＣ５ＡＣ、Ｔｒｏｐ－２、ＣＭＥＴ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＰＳＭＡ、ＣＥＡ、Ｂ７Ｈ３、ＥＰＣＡＭ、ＢＣＭＡ、Ｐ－カドヘリン、ＣＥＡＣＡＭ５、ＵＬ１６結合タンパク質、ＨＬＡ－ＤＲ、ＤＬＬ４、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＣＤ１２２、ＣＤ１５５、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）リガンド、ＴＧＦ－βＲＩＩＩリガンド、ＤＮＡＭ－１リガンド、ＮＫｐ４６リガンド、ＮＫｐ４４リガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＫｐ３０リガンド、ｓｃＭＨＣＩリガンド、ｓｃＭＨＣＩＩリガンド、ｓｃＴＣＲリガンド、ＩＬ－１受容体、ＩＬ－２受容体、ＩＬ－３受容体、ＩＬ－７受容体、ＩＬ－８受容体、ＩＬ－１０受容体、ＩＬ－１２受容体、ＩＬ－１５受容体、ＩＬ－１７受容体、ＩＬ－１８受容体、ＩＬ－２１受容体、ＰＤＧＦ－ＤＤ受容体、幹細胞因子（ＳＣＦ）受容体、幹細胞様チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）受容体、ＭＩＣＡ受容体、ＭＩＣＢ受容体、ＵＬＰ１６結合タンパク質受容体、ＣＤ１５５受容体、ＣＤ１２２受容体、およびＣＤ２８受容体からなる群から選択される標的に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方は、可溶性インターロイキン、可溶性サイトカインタンパク質、またはリガンドタンパク質である。いくつかの実施形態では、可溶性インターロイキン、可溶性サイトカイン、またはリガンドタンパク質は、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＳＣＦ、およびＦＬＴ３Ｌからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方は、可溶性インターロイキン、サイトカイン受容体、または可溶性細胞表面受容体である。いくつかの実施形態では、可溶性受容体は、可溶性ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）、可溶性ＴＧＦ－βＲＩＩＩ、可溶性ＮＫＧ２Ｄ、可溶性ＮＫｐ３０、可溶性ＮＫｐ４４、可溶性ＮＫｐ４６、可溶性ＤＮＡＭ－１、ｓｃＭＨＣＩ、ｓｃＭＨＣＩＩ、ｓｃＴＣＲ、可溶性ＣＤ１５５、または可溶性ＣＤ２８である。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（複数可）をさらに含み、１つ以上の追加の抗原結合ドメイン（複数可）のうちの少なくとも１つは、可溶性組織因子ドメインと一対の親和性ドメインの第１のドメインとの間に位置付けられている。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、可溶性組織因子ドメインと１つ以上の追加の抗原結合ドメイン（複数可）のうちの少なくとも１つとの間にリンカー配列、および／または１つ以上の追加の抗原結合ドメイン（複数可）のうちの少なくとも１つと一対の親和性ドメインの第１のドメインとの間にリンカー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチドのＮ末端および／またはＣ末端に１つ以上の追加の標的結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つは、第１のキメラポリペプチド内の一対の親和性ドメインの第１のドメインに直接隣接している。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つと一対の親和性ドメインの第１のドメインとの間にリンカー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つは、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメインに直接隣接している。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つと第１の標的結合ドメインとの間にリンカー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つは、第１のキメラポリペプチドのＮ末端および／またはＣ末端に配置されており、１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つは、第１のキメラポリペプチド内の可溶性組織因子ドメインと一対
の親和性ドメインの第１のドメインとの間に位置付けられている。いくつかの実施形態では、Ｎ末端に配置された１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つの追加の標的結合ドメインは、第１のキメラポリペプチド内の標的結合ドメインまたは第１の一対の親和性ドメインの第１のドメインに直接隣接している。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の少なくとも１つの追加の標的結合ドメインと第１の標的結合ドメインまたは一対の親和性ドメインの第１のドメインとの間に配置されたリンカー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｃ末端に配置された１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つの追加の標的結合ドメインは、第１のキメラポリペプチド内の標的結合ドメインまたは第１の一対の親和性ドメインの第１のドメインに直接隣接している。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の少なくとも１つの追加の標的結合ドメインと第１の標的結合ドメインまたは一対の親和性ドメインの第１のドメインとの間に配置されたリンカー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインと一対の親和性ドメインの第１のドメインとの間に位置付けられた１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つは、可溶性組織因子ドメインおよび／または一対の親和性ドメインの第１のドメインに直接隣接している。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、（ｉ）可溶性組織因子ドメインと、可溶性組織因子ドメインと一対の親和性ドメインの第１のドメインとの間に位置付けられた１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つとの間、および／または（ｉｉ）一対の親和性ドメインの第１のドメインと、可溶性組織因子ドメインと一対の親和性ドメインの第１のドメインとの間に位置付けられた１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つとの間に配置されたリンカー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、第２のキメラポリペプチドのＮ末端またはＣ末端に１つ以上の追加の標的結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つは、第２のキメラポリペプチド内の一対の親和性ドメインの第２のドメインに直接隣接している。いくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、第２のキメラポリペプチド内の１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つと一対の親和性ドメインの第２のドメインとの間にリンカー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つは、第２のキメラポリペプチド内の第２の標的結合ドメインに直接隣接している。いくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、第２のキメラポリペプチド内の１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つと第２の標的結合ドメインとの間にリンカー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上は、同じ抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上は、同じエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上は、同じアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインは各々、同じ抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインは各々、同じエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインは各々、同じアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインは、異なる抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の標的結合ドメインのうちの１つ以上は、抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインは各々、抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形
態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の標的結合ドメインのうちの１つ以上は、ＣＤ１６ａ、ＣＤ２８、ＣＤ３、ＣＤ３３、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－１、ＶＥＧＦ、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＰＤＬ－１、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＣＴＬＡ４、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦα、ＣＤ２６ａ、ＣＤ３６、ＵＬＢＰ２、
ＣＤ３０、ＣＤ２００、ＩＧＦ－１Ｒ、ＭＵＣ４ＡＣ、ＭＵＣ５ＡＣ、Ｔｒｏｐ－２、ＣＭＥＴ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＰＳＭＡ、ＣＥＡ、Ｂ７Ｈ３、ＥＰＣＡＭ、ＢＣＭＡ、Ｐ－カドヘリン、ＣＥＡＣＡＭ５、ＵＬ１６結合タンパク質、ＨＬＡ－ＤＲ、ＤＬＬ４、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＣＤ１２２、ＣＤ１５５、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）リガンド、ＴＧＦ－βＲＩＩＩリガンド、ＤＮＡＭ－１リガンド、ＮＫｐ４６リガンド、ＮＫｐ４４リガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＫｐ３０リガンド、ｓｃＭＨＣＩリガンド、ｓｃＭＨＣＩＩリガンド、ｓｃＴＣＲリガンド、ＩＬ－１受容体、ＩＬ－２受容体、ＩＬ－３受容体、ＩＬ－７受容体、ＩＬ－８受容体、ＩＬ－１０受容体、ＩＬ－１２受容体、ＩＬ－１５受容体、ＩＬ－１７受容体、ＩＬ－１８受容体、ＩＬ－２１受容体、ＰＤＧＦ－ＤＤ受容体、幹細胞因子（ＳＣＦ）受容体、幹細胞様チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）受容体、ＭＩＣＡ受容体、ＭＩＣＢ受容体、ＵＬＰ１６結合タンパク質受容体、ＣＤ１５５受容体、ＣＤ１２２受容体、およびＣＤ３受容体、およびＣＤ２８受容体からなる群から選択される標的に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの１つ以上は、可溶性インターロイキン、可溶性サイトカインタンパク質、またはリガンドタンパク質である。いくつかの実施形態では、可溶性インターロイキン、可溶性サイトカイン、またはリガンドタンパク質は、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＳＣＦ、およびＦＬＴ３Ｌからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの１つ以上は、可溶性インターロイキンまたはサイトカイン受容体である。いくつかの実施形態では、可溶性受容体は、可溶性ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）、可溶性ＴＧＦ－βＲＩＩＩ、可溶性ＮＫＧ２Ｄ、可溶性ＮＫｐ３０、可溶性ＮＫｐ４４、可溶性ＮＫｐ４６、可溶性ＤＮＡＭ－１、ｓｃＭＨＣＩ、ｓｃＭＨＣＩＩ、ｓｃＴＣＲ、可溶性ＣＤ１５５、可溶性ＣＤ１２２、可溶性ＣＤ３、または可溶性ＣＤ２８である。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチドのＮ末端またはＣ末端にペプチドタグをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、第２のキメラポリペプチドのＮ末端またはＣ末端にペプチドタグをさらに含む。いくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインは、可溶性ヒト組織因子ドメインである。いくつかの実施形態では、可溶性ヒト組織因子ドメインは、配列番号１と少なくとも８０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、可溶性ヒト組織因子ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、可溶性ヒト組織因子ドメインは、配列番号１と少なくとも９５％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、可溶性ヒト組織因子ドメインは、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸２０位に対応するアミノ酸の位置にリジン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸２２位に対応するアミノ酸の位置にイソロイシン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸４５位に対応するアミノ酸の位置にトリプトファン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸５８位に対応するアミノ酸の位置にアスパラギン酸、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸９４位に対応するアミノ酸の位置にチロシン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸１３５位に対応するアミノ酸の位置にアルギニン、および成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸１４０位に対応するアミノ酸の位置にフェニルアラニンのうちの１つ以上を含まない。いくつかの実施形態では、可溶性ヒト組織因子ドメインは、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸２０位に対応するアミノ酸の位置に
リジン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸２２位に対応するアミノ酸の位置にイソロイシン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸４５位に対応するアミノ酸の位置にトリプトファン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸５８位に対応するアミノ酸の位置にアスパラギン酸、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸９４位に対応するアミノ酸の位置にチロシン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸１３５位に対応するアミノ酸の位置にアルギニン、および成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸１４０位に対応するアミノ酸の位置にフェニルアラニンのうちのいずれも含まない。いくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインは、第ＶＩＩａ因子に結合することができない。いくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインは、不活性第Ｘ因子を第Ｘａ因子に変換しない。いくつかの実施形態では、多鎖キメラポリペプチドは、哺乳動物における血液凝固を刺激しない。本明細書に提供される一本鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ヒト可溶性組織因子ドメインは、血液凝固を開始しない。本明細書に提供される一本鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインは、可溶性野生型ヒト組織因子を含むか、またはそれからなる。
【０００８】
いくつかの実施形態では、一対の親和性ドメインは、ヒトＩＬ－１５受容体アルファ鎖（ＩＬ１５Ｒα）由来のｓｕｓｈｉドメインと可溶性ＩＬ－１５である。いくつかの実施形態では、可溶性ＩＬ１５は、Ｄ８ＮまたはＤ８Ａアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩＬ１５Ｒαは、成熟全長ＩＬ１５Ｒαである。いくつかの実施形態では、一対の親和性ドメインは、バルナーゼとバルンスター、ＰＫＡとＡＫＡＰ、変異ＲＮａｓｅＩ断片に基づくアダプター／ドッキングタグモジュール、ならびに、タンパク質シンタキシン、シナプトタグミン、シナプトブレビン、およびＳＮＡＰ２５の相互作用に基づくＳＮＡＲＥモジュールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドおよび／または第２のキメラポリペプチドは、そのＮ末端にシグナル配列をさらに含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、多鎖キメラポリペプチドは、組成物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、医薬組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、多鎖キメラポリペプチドの少なくとも１つの用量を含む。いくつかの実施形態では、キットは、組成物の少なくとも１つの用量を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、免疫細胞を刺激する方法であって、免疫細胞を、上述の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかまたは組成物の有効量と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、免疫細胞をインビトロで接触させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、免疫細胞を対象から得ることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、接触させるステップの前に、免疫細胞を対象から得ることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、免疫細胞をインビボで接触させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、未熟胸腺細胞、末梢血リンパ球、ナイーブＴ細胞、多能性Ｔｈ細胞前駆体、リンパ前駆細胞、Ｔｒｅｇ細胞、メモリーＴ細胞、Ｔｈ１７細胞、Ｔｈ２２細胞、Ｔｈ９細胞、Ｔｈ２細胞、Ｔｈ１細胞、Ｔｈ３細胞、γδ Ｔ細胞、αβ Ｔ細胞、腫瘍浸潤Ｔ細胞、ＣＤ８
＋
Ｔ細胞、ＣＤ４
＋
Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、マスト細胞、マクロファージ、好中球、樹状細胞、好塩基球、好酸球、およびナチュラルキラー細胞からなる群から免疫細胞を選択することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、キメラ抗原受容体または組換えＴ細胞受容体を発現するように免疫細胞を遺伝子修飾することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、接触させるステップの後に、免疫細胞に、キメラ抗原受容体または組換えＴ細胞受容体をコードする核酸を導入することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、免疫細胞を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象を、加齢関連疾患または状態を有すると特定または診断するこ
とを含む。いくつかの実施形態では、加齢関連疾患または状態は、アルツハイマー病、動脈瘤、嚢胞性線維症、膵炎における線維症、緑内障、高血圧症、特発性肺線維症、炎症性腸疾患、椎間板変性、黄斑変性、骨関節炎、２型真性糖尿病、脂肪萎縮、リポジストロフィー、アテローム性動脈硬化症、白内障、ＣＯＰＤ、特発性肺線維症、腎移植不全、肝線維症、骨量喪失、心筋梗塞、サルコペニア、創傷治癒、脱毛症、心筋細胞肥大、骨関節炎、パーキンソン病、加齢関連肺組織弾性喪失、黄斑変性、悪液質、糸球体硬化症、肝硬変、ＮＡＦＬＤ、骨粗しょう症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、多発性硬化症、および腎機能障害からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、この方法は、対象を、がんを有すると特定または診断することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍、血液腫瘍、肉腫、骨肉腫、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、Ｂ細胞新生物、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、網膜芽細胞腫、胃癌、尿路上皮癌、肺癌、腎細胞癌、胃食道癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、肝臓癌、および肝細胞癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、この方法は、対象を、感染性疾患を有すると診断または特定することを含む。いくつかの実施形態では、感染性疾患は、ヒト免疫不全ウイルス、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、ライノウイルス、ロタウイルス、天然痘、単純ヘルペスウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、およびＣ型肝炎ウイルス、パピローマウイルス、ならびにインフルエンザウイルスによる感染である。
（【００１１】以降は省略されています）

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