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公開番号2025160175
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-22
出願番号2025107301,2023544674
出願日2025-06-25,2022-01-28
発明の名称CD38阻害剤としてのキノリン及びアザキノリン
出願人ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 401/04 20060101AFI20251015BHJP(有機化学)
要約【課題】CD38の異常活性または発現に関連する疾患(例:肺癌、黒色腫、結腸癌等の癌)の治療に有用な新規化合物を提供する。
【解決手段】式(I)の化合物
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またはその医薬的に許容される塩であって、式中、X³は、CR³またはNであり;X⁴は、CR⁴またはNであり;Aは、N、O、及びSから選択される1、2、または3つの環形成ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール基であり、Lは、C_1-4アルキレンリンカーであり;nは、0または1であり;Qは、H、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル等である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
JPEG
2025160175000039.jpg
38
164
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｘ
３
は、ＣＲ
３
またはＮであり；
Ｘ
４
は、ＣＲ
４
またはＮであり；
Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つの環形成ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、前記Ａの５員ヘテロアリール基は、ハロ及びＣ
１－４
アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ
１－４
アルキレンリンカーであり；
ｎは、０または１であり；
Ｑは、Ｈ、Ｃ
１－１０
アルキル、Ｃ
２－１０
アルケニル、Ｃ
２－１０
アルキニル、Ｃ
１－１０
ハロアルキル、Ｃ
６－１０
アリール、Ｃ
３－１４
シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、または４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、前記ＱのＣ
１－１０
アルキル、Ｃ
２－１０
アルケニル、Ｃ
２－１０
アルキニル、Ｃ
１－１０
ハロアルキル、Ｃ
６－１０
アリール、Ｃ
３－１４
シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ
１
、Ｃｙ
１
－Ｃ
１－４
アルキル、ハロ、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－６
アルケニル、Ｃ
２－６
アルキニル、Ｃ
１－６
ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ
２
、ＯＲ
ａ
、ＳＲ
ａ
、Ｃ（Ｏ）Ｒ
ｂ
、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｃ
Ｒ
ｄ
、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ａ
、ＯＣ（Ｏ）Ｒ
ｂ
、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
ｃ
Ｒ
ｄ
、Ｃ（＝ＮＲ
ｅ
）ＮＲ
ｃ
Ｒ
ｄ
、ＮＲ
ｃ
Ｃ（＝ＮＲ
ｅ
）ＮＲ
ｃ
Ｒ
ｄ
、ＮＲ
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
Ａは、イミダゾリルまたはチアゾリルであり、そのそれぞれが、ハロ及びＣ
１－４
アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａは、
JPEG
2025160175000041.jpg
22
164
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ
３
は、ＣＲ
３
である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘ
３
は、Ｎである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ
４
は、ＣＲ
４
である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ
４
は、Ｎである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ
１
は、メチルである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ
２
は、Ｈ、ハロ、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－６
アルケニル、Ｃ
２－６
アルキニル、Ｃ
１－６
ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ
２
、ＯＲ
ａ２
、ＳＲ
ａ２
、Ｃ（Ｏ）Ｒ
ｂ２
、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｃ２
Ｒ
ｄ２
、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ａ２
、ＯＣ（Ｏ）Ｒ
ｂ２
、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
ｃ２
Ｒ
ｄ２
、ＮＲ
ｃ２
Ｒ
ｄ２
、ＮＲ
ｃ２
Ｃ（Ｏ）Ｒ
ｂ２
、ＮＲ
ｃ２
Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ａ２
、ＮＲ
ｃ２
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｃ２
Ｒ
ｄ２
、ＮＲ
ｃ２
Ｓ（Ｏ）Ｒ
ｂ２
、ＮＲ
ｃ２
Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
ｂ２
、ＮＲ
ｃ２
Ｓ（Ｏ）
２
ＮＲ
ｃ２
Ｒ
ｄ２
、Ｓ（Ｏ）Ｒ
ｂ２
、Ｓ（Ｏ）ＮＲ
ｃ２
Ｒ
ｄ２
、Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
ｂ２
、及びＳ（Ｏ）
２
ＮＲ
ｃ２
Ｒ
ｄ２
から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ
２
は、Ｈである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＤ３８の阻害剤であり、がんの治療に有用な化合物に関する。
続きを表示（約 7,200 文字）【背景技術】
【０００２】
ＣＤ３８（分化抗原群３８）は、複数の細胞型の表面に広く発現し、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ
＋
）の分解を担うＡＤＰリボシルシクラーゼファミリーのメンバーである。ＣＤ３８は、原形質膜及び細胞内小器官の膜上に位置する活性化マーカーとしての免疫細胞上の表面抗原として最初に特徴づけられた（Ｑｕａｒｏｎａ，Ｖ．，ｅｔａｌ．ＣｙｔｏｍｅｔｒｙＢＣｌｉｎＣｙｔｏｍ８４（４）：２０７－２１７（２０１３））。ヒトＣＤ３８は、短いＮ末端断片、１回膜貫通ヘリックス、及びＣ末端触媒ドメインを含む３００アミノ酸残基を含む。ＣＤ３８は一般にＩＩ型膜タンパク質として分類されるが、タイプＩＩＩの配向で存在することも報告されている（ＺｈａｏＹＺｅｔａｌ．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ１８５３（９）：２０９５－２１０３（２０１２））。ＣＤ３８は、ＮＡＤ
＋
をＡＤＰ－リボース（ＡＤＰＲ）または環状ＡＤＰＲ（ｃＡＤＰＲ）及びニコチンアミドに変換する（ＣｈｉｎｉＥＮｅｔａｌ．ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉ３９（４）：４２４－４３６（２０１８））。ＮＡＤ
＋
は、ＣＤ３８の主要基質として認識されているが、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ
＋
）及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ
＋
）などの他の基質を有することも知られている。いくつかの条件下、ＣＤ３８は、これらと同じ基質との塩基交換反応を触媒することも可能である（Ｐｒｅｕｇｓｃｈａｔ，Ｆｅｔａｌ．ＡｒｃｈＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓ，４７９：１１４－２０（２００８））。このＣＤ３８依存性ＮＡＤ
＋
代謝は、細胞外及び細胞内代謝産物、細胞内Ｃａ
２＋
、及びシグナル伝達経路のレベルを調節する（Ｈｏｒｅｎｓｔｅｉｎ，ＡＬ，ｅｔａｌ．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ２（９）：ｅ２６２４６（２０１３））及びＣｈｉｎｉＥＮｅｔａｌ．２０１８）。ＣＤ３８は、受容体としても機能し、ＣＤ３８の受容体－リガンド活性により、複数の免疫細胞型の発生、活性化、及び分化を調節し（ＱｕｏｒｏｎａＢｅｔａｌ．２０１３）、ＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ－１が、ＣＤ３８のリガンドであることが報告されている（ＤｅａｇｌｉｏＳ，ＪＩｍｍｕｎｏｌ，１６０：３９５－４０２（１９９８））。
【０００３】
ＣＤ３８は多様な生理的機能を発揮しており、ＣＤ３８ノックアウト（ＫＯ）マウスの特性決定により、このタンパク質が果たす様々な役割が明らかになっている。ＣＤ３８ＫＯマウスは、脳を除き、分析された全ての組織／器官において、内因性ｃＡＤＰＲレベルが大幅減少することが特徴である（Ｐａｒｔｉｄａ－ＳａｎｃｈｅｚＳｅｔａｌ．ＮａｔＭｅｄ，７：１２０９－１６（２００１）及びＣｅｎｉＣｅｔａｌ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２７８（４２）：４０６７０－４０６７８（２００３））。膵島では、ＣＤ３８の喪失により、グルコース誘導性のｃＡＤＰＲ産生、細胞内Ｃａ
２＋
、及びインスリン分泌が損なわれる（ＫａｔｏＪｅｔａｌ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２７４：１８６９－７２（１９９９））。ＣＤ３８ＫＯはまた、腺房細胞におけるアセチルコリン誘導性のｃＡＤＰＲの蓄積を損ない、Ｃａ
２＋
シグナル伝達パターンの顕著な変化をもたらす（ＦｕｋｕｓｈｉＹｅｔａｌ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２７６：６４９－５５（２００１））。同様に、好中球におけるｃＡＤＰＲ産生は、走化性中の細胞内Ｃａ
２＋
放出及び細胞外Ｃａ
２＋
流入の両方を調節することが示されており、生体内での細菌クリアランスに必要である（Ｐａｒｔｉｄａ－ＳａｎｃｈｅｚＳｅｔａｌ．ＮａｔＭｅｄ，７：１２０９－１６（２００１））。ＣＤ３８ＫＯマウスはまた、破骨細胞の形成及び機能の障害（ＳｕｎＬｅｔａｌ．ＦＡＳＥＢＪ，１７：３６９－７５（２００３））、気道反応性の変化（ＤｅｓｈｐａｎｄｅＤＡｅｔａｌ．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌ，３２：１４９－５６（２００５））、樹状細胞輸送の障害及び体液性免疫応答の低下（Ｐａｒｔｉｄａ－ＳａｎｃｈｅｚＳｅｔａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０：２７９－９１（２００４））、大動脈におけるα－アドレナリン受容体刺激性収縮の阻害（Ｍｉｔｓｕｉ－ＳａｉｔｏＭｅｔａｌ．ＪＶｅｔＭｅｄＳｃｉ，６５：１３２５－３０（２００３））、及び心臓肥大（ＴａｋａｈａｓｈｉＪｅｔａｌ．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，３１２：４３４－４０（２００３））などの他の欠陥も示す。これらの発見は、ＣＤ３８が果たす多様な生物学的役割を明確に示している。
【０００４】
ＣＤ３８発現は、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、及び骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の免疫抑制機能とも関連している（ＦｅｎｇＸｅｔａｌ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ２３（１５）：４２９０－４３００（２０１７）、ＫｒｅｊｃｉｋＪｅｔａｌ．Ｂｌｏｏｄ１２８（３）：３８４－３９４（２０１６）、ＣｈｅｖｒｉｅｒＳｅｔａｌ．Ｃｅｌｌ１６９（４）：７３６－７４９ｅ７１８（２０１７）、及びＬｅｖｙＡＮｅｕｒｏＯｎｃｏｌ１４（８）：１０３７－１０４９（２０１２））。ＣＤ３８ＫＯＴｒｅｇ細胞は、ＮＡＤ
＋
を消費できないため、ＮＡＤ
＋
誘発細胞死に対して著しく感受性が高い（ＣｈｅｎＪｅｔａｌ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ１７６（８）：４５９０－４５９９（２００６）及びＨｕｂｅｒｔ，ＳＢｅｔａｌ．ＪＥｘｐＭｅｄ，２０７：２５６１－８（２０１０））。逆に、ＣＤ３８発現が高いＴｒｅｇは、ＣＤ３８発現が低いか発現していない他のサブセットよりも抑制性が高い（Ｋｒｅｊｃｉｋｅｔａｌ．２０１６及びＰａｔｔｏｎＤＴｅｔａｌ．ＰＬｏＳＯｎｅ６（３）：ｅ１７３５９（２０１１））。同様に、ＣＤ３８
ｈｉｇｈ
ＭＤＳＣは、活性化Ｔ細胞を抑制するより強い能力を持っている。このようなＣＤ３８
ｈｉｇｈ
ＭＤＳＣの活性により、マウスの食道腫瘍の増殖が促進されたが、この効果はＣＤ３８遮断によって阻害され得る（ＫａｒａｋａｓｈｅｖａＴＡｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ７５（１９）：４０７４－４０８５（２０１５））。機能的なＣＤ３８
＋
ＭＤＳＣの増殖は、結腸直腸癌、特に以前に治療を受けた患者の場合に報告されている（ＫａｒａｋａｓｈｅｖａＴＡｅｔａｌ．ＪＣＩＩｎｓｉｇｈｔ３（６）（２０１８））。システム免疫学の広範なアプローチにより、ＣＤ３８発現腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）と、腎淡明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）及び初期肺腺癌における予後不良との関連性が明らかになった（ＣｈｅｖｒｉｅｒＳｅｔａｌ．２０１７及びＬａｖｉｎＹｅｔａｌ．Ｃｅｌｌ１６９（４）：７５０－７６５ｅ７１７（２０１７））。ｃｃＲＣＣは、ＣＤ３８がＴ細胞枯渇に関連する他のマーカーと共発現していることが判明されたが、肺腺癌は、ＣＤ３８
ｈｉｇｈ
Ｔｒｅｇ細胞が腫瘍微小環境（ＴＭＥ）に濃縮されていた（ＣｈｅｖｒｉｅｒＳｅｔａｌ．２０１７及びＬａｖｉｎＹｅｔａｌ．２０１７）。腫瘍組織のＴＩＬ上でのＣＤ３８及びＣＤ１０１の高い共発現は、膵臓癌患者の生存率の低下と相関していた（ＺｈａｎｇＭｅｔａｌ．ＩｍｍｕｎｏｌＩｎｖｅｓｔ，４８：４６６－７９（２０１９））。慢性感染症や様々ながんを患うヒトの枯渇したＴ細胞集団を調べた研究では、ＣＤ３８がＴ細胞枯渇マーカーであることを特定し、そのような枯渇したＴ細胞の存在が、ＨＩＶ感染によるより重症の疾患や肺癌におけるＴＩＬの機能不全と関連していることが明らかになった（ＢｅｎｇｓｃｈＢｅｔａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４８（５）：１０２９－１０４５ｅ１０２５（２０１８））。ＣＤ３８はまた、Ｔ細胞の代謝適応能にも影響し、Ｔ細胞でのＣＤ３８発現が阻害されると、グルタミン分解の促進、酸化的リン酸化の強化、ミトコンドリア動態の変化により、ＮＡＤ
＋
が上方制御され、Ｔ細胞が活性化される（ＣｈａｔｔｅｒｊｅｅＳｅｔａｌ．２０１８）。この研究では、ＣＤ３８の阻害により、Ｔ細胞の枯渇を防ぐことで、養子Ｔ細胞療法の有効性を高めることがさらに実証された（ＣｈａｔｔｅｒｊｅｅＳｅｔａｌ．ＣｅｌｌＭｅｔａｂ２７（１）：８５－１００ｅ１０８（２０１８））。
【０００５】
腫瘍形成及び免疫抑制におけるＣＤ３８の役割は、活発な研究分野であり、ＣＤ３８と腫瘍の進行を関連付ける複数の研究がなされている。ＣＤ３８は、活性酸素種のレベルを低下させ、アポトーシスを阻害することにより、子宮頸癌細胞の増殖を促進することが示され（ＬｉａｏＳｅｔａｌ．ＭｏｌＣａｒｃｉｎｏｇ５６（１０）：２２４５－２２５７（２０１７））、ヒト肺腺癌細胞におけるＣＤ３８の喪失により、ヌードマウスの細胞増殖、浸潤、及び異種移植片の増殖が阻害された（ＢｕＸｅｔａｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ３９（２）：２４２－２５１（２０１７））。ＣＤ３８ＫＯマウスは腫瘍成長に対してより耐性があり、Ｂ１６－Ｆ１０黒色腫腫瘍を効率的に拒絶することが示された（ＢａｒｕｃｈＢＢｅｔａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，９：３１７９７－８１１（２０１８））。同様に、ＴＭＥにおけるＣＤ３８の発現またはその活性を標的とすることにより、神経膠腫の進行が阻害され、神経膠腫を有するマウスの寿命が延長された（ＢｌａｃｈｅｒＥｅｔａｌ．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ１３６（６）：１４２２－１４３３（２０１３））。ＣＤ３８は、進行性の限局性前立腺癌のバイオマーカーとしても特定されている（ＳａｈｏｏＤｅｔａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，９：６５５０－６１（２０１８））。
【０００６】
最近の研究では、ＮＡＤ
＋
から免疫抑制性アデノシンを生成するエクト酵素カスケードにおけるＣＤ３８の役割が研究されている。ＣＤ３８に加え、このカスケードは、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ１（ＥＮＰＰ１）及び５’－エクトヌクレオチダーゼＣＤ７３を含む。ＣＤ３８は、ＡＤＰＲを生成し、これがＥＮＰＰ１によってさらに加水分解され、ＡＭＰを生成し、その後のＡＭＰのアデノシンへの変換がＣＤ７３によって制御される（ＦｅｒｒｅｔｔｉＥｅｔａｌ．ＩｍｍｕｎｏｌＬｅｔｔ２０５：２５－３０（２０１９））。ＣＤ３８に依存するこの非標準的アデノシン生成経路は、ＡＴＰとは独立して発生し、ＣＤ３９をバイパスし（ＨｏｒｅｎｓｔｅｉｎＡＬｅｔａｌ．２０１３）、免疫抑制性ＴＭＥの生成に主要な役割を果たし、死にかけている細胞がＮＡＤ
＋
を提供し最終的にはアデノシンに変換する（ＨａａｇＦｅｔａｌ．ＰｕｒｉｎｅｒｇｉｃＳｉｇｎａｌ３（１－２）：７１－８１（２００７）；ＺｈｕＹｅｔａｌ．ＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ２００：２７－４１（２０１９））。
【０００７】
さらに、最近の研究により、がん細胞が、アデノシン受容体シグナル伝達を通じてＣＤ８
＋
Ｔ細胞の機能を遮断するＣＤ３８の上方制御を通じて、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）またはそのリガンド（ＰＤ－Ｌ１）を標的にする免疫チェックポイント阻害剤に対する耐性を獲得することが実証された（ＣｈｅｎＬｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ８（９）：１１５６－１１７５（２０１８））。その後、ＣＤ３８遮断により、ＣＤ８
＋
Ｔ細胞増殖、抗腫瘍サイトカイン分泌、及び細胞毒性能力が回復された。肺癌標本の病理学的分析により、症例の１５～２３％において、腫瘍細胞のＣＤ３８に対する免疫組織化学的染色が陽性であることが明らかになり、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者及び黒色腫患者から得たデータセットの生物情報学分析により、ＣＤ３８発現と炎症性ＴＭＥとの間の強い相関関係が明らかになった（ＣｈｅｎＬｅｔａｌ．２０１８）。
【０００８】
ＣＤ３８は、哺乳動物で生じる、加齢に伴うＮＡＤ
＋
の減少に関与する主要な酵素の１つである（ＨｏｇａｎＫＡｅｔａｌ．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ１０：１１８７（２０１９））。ＣＤ３８ＫＯマウスは、この進行性欠損及び加齢に伴う代謝機能障害から一貫して保護される（Ｃａｍａｃｈｏ－ＰｅｒｅｉｒａＪｅｔａｌ．ＣｅｌｌＭｅｔａｂ，２３：１１２７－３９（２０１６））。同様に、ＣＤ３８の阻害は、加齢に伴うＮＡＤ
＋
の低下を反転させ、経時的に老化したマウス及び早老症マウスにおける加齢のいくつかの代謝、構造、分子的特徴を改善させた（Ｃａｍａｃｈｏ－ＰｅｒｅｉｒａＪｅｔａｌ．２０１６）。ＣＤ３８ＫＯマウスは、エネルギー消費が高いため、食餌誘導性肥満、脂肪肝、及び耐糖能異常からも保護される（ＢａｒｂｏｓａＭＴｅｔａｌ．ＦＡＳＥＢＪ２１（１３）：３６２９－３６３９（２００７））。最近の研究では、加齢に伴うＮＡＤ
＋
の減少とＭ１様マクロファージ上のＣＤ３８発現が関連付けられている。老化関連炎症によってＭ１様マクロファージのＣＤ３８が誘導されることで、加齢に伴うＮＡＤ
＋
減少が引き起こされた（Ｃｈｉｎｉｅｔａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｔａｂ１１：１２８４－１３０４（２０２０）及びＣｏｖａｒｒｕｂｉａｓｅｔａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｔａｂ１１：１２６５－１２８３（２０２０））。加齢に伴うＭ１様マクロファージにおけるＣＤ３８制御に関するこの新たな理解により、ＣＤ３８は、特に在住マクロファージ集団が多い組織における加齢に伴うＮＡＤ
＋
低下を防ぐための魅力的な標的として確立される（Ｗｕｅｔａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｔａｂ，１１：１１８６－１１８７（２０２０））。
【０００９】
最適なＮＡＤ
＋
レベルとその制御の役割に一致するように、ＣＤ３８阻害またはＮＡＤ前駆体のサプリメントを介してＮＡＤ
＋
を補充またはブーストすることは、疾患の転帰を変えることができる。サプリメントを用いてＮＡＤ
＋
を補充すると、抗ＰＤ－Ｌ１療法抵抗性腫瘍の免疫療法に対する感受性を高め、ＣＤ３８発現腫瘍は免疫療法に抵抗性を示した。（Ｌｖｅｔａｌ．ＣｅｌｌＭｅｔａｂ，３３：Ｐ１１０－１２７（２０２１））。これは、免疫療法抵抗性患者におけるＣＤ３８の阻害に対する理論的根拠をさらに強化する。さらに、遺伝的及び薬理学的アプローチにより、ＣＤ３８依存性ＮＡＤ
＋
代謝を標的とすることで、多臓器線維症を軽減できることが実証された。（Ｓｈｉｅｔａｌ．ｉＳｃｉｅｎｃｅ，２４：（２０２１））。全身性硬化症患者の皮膚生検ではＣＤ３８が上昇している。ＣＤ３８阻害またはサプリメントでＮＡＤ
＋
レベルをブーストすると、多臓器線維症が予防された。
【００１０】
ＣＤ３８は、多発性骨髄腫の細胞表面マーカーであり、これらの細胞は、特にＣＤ３８枯渇の影響を受けやすいため、ＣＤ３８はこの悪性腫瘍に対する有用な治療標的を提供する（ＣｈｉｎｉＥＮｅｔａｌ．２０１８）。臨床試験では、ＣＤ３８を標的とする抗体が再発性／難治性の多発性骨髄腫患者に特に有効であることが実証されており（ＦｒｅｒｉｃｈｓＫＡｅｔａｌ．ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，１４：１９７－２０６（２０１８）及びｖａｎｄｅＤｏｎｋＮＷＣＪｅｔａｌ．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，９：２１３４（２０１８））、抗ＣＤ３８抗体ダラツムマブは、多発性骨髄腫の治療薬としてＦＤＡによって承認されている。現在、ＣＤ３８に対する他のいくつかの治療用抗体が、多発性骨髄腫及びその他のがんを対象として臨床開発中である（ｖａｎｄｅＤｏｎｋＮＷＣＪ２０１８）。
（【００１１】以降は省略されています）

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