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公開番号2025143321
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-01
出願番号2025106886,2023143509
出願日2025-06-25,2018-06-21
発明の名称腎臓病治療のための免疫特権を有する生物活性腎細胞
出願人プロキドニー
代理人弁理士法人三枝国際特許事務所
主分類C12N 5/10 20060101AFI20250924BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】慢性腎臓病の治療のため自然腎に再生効果を与えるための、免疫原性の減少した細胞およびそのような細胞を作成する方法、組成物、並びに腎臓病を治療するための方法を提供する。
【解決手段】主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスI分子もしくはMHCクラスII分子内のタンパク質をコードする遺伝子が改変された生物活性腎細胞(BRC)および該腎細胞を作製する方法が本明細書に示される。遺伝子改変BRCは、BRCにおいて該遺伝子の発現を減少させるRNA干渉(RNAi)分子を発現する、外来ポリヌクレオチド(たとえば、プラスミドもしくはウイルスベクター)を含有する。
【選択図】図10
特許請求の範囲【請求項１】
ゲノム改変された生物活性腎細胞（BRC）を作製する方法であって、BRCのゲノム免疫原性遺伝子を遺伝子改変することを含み、該遺伝子は主要組織適合遺伝子複合体（MHC）ク
ラスI分子もしくはMHCクラスII分子内のタンパク質をコードする、前記方法。
続きを表示（約 690 文字）【請求項２】
遺伝子が、B2M、HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、HLA-DRB4、HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPA2、HLA-DQA1、またはHLA-DQB1遺伝子である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
遺伝子を遺伝子改変することが、遺伝子を変異させることを含む、請求項1に記載の方
法。
【請求項４】
遺伝子を変異させることが、遺伝子またはその一部を欠失させることを含む、請求項3
に記載の方法。
【請求項５】
B2M、HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、HLA-DRB4、HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPA2、HLA-DQA1、および/またはHLA-DQB1遺伝子のうち任意の2つ以上の組み
合わせを変異させることを含む、請求項3に記載の方法。
【請求項６】
BRCが、選択された腎細胞（SRC）である、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
SRCが、SRC集団の中にある、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
SRCが尿細管細胞である、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
尿細管細胞が、近位尿細管細胞である、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
SRCが、内分泌細胞、血管細胞、または糸球体細胞である、請求項6に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年6月21日出願の米国仮出願第62/523,241号の優先権の利益を主張し、
その内容はすべてそのまま参照により本明細書に組み入れられる。
続きを表示（約 2,300 文字）【０００２】
配列表の参照による引用
ファイル名“050400-516001WO_SEQUENCE_LISTING.txt”の配列表テキストファイルは2018年6月21日に作製されたものであって、サイズは88,654バイトであるが、その内容はす
べて参照により本明細書に組み入れられる。
【０００３】
発明の分野
本発明は、腎臓病を治療するための細胞、組成物、および方法に関する。一部の態様は、腎臓病を有する被験体を治療するために、好ましくはアロ反応性のない、遺伝子操作された生物活性腎細胞集団を開発するための組成物および方法に関するものであり、ならびに選択された腎細胞集団を用いて自然腎に再生効果を与える方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
組織および臓器の再生は今や、科学技術的に現代医学の手の届く範囲となっているので、腎細胞による治療は最近の関心を集めている（Ludlow et al. The Future of Regenerative Medicine: Urinary System. Tissue Engineering. 2012; 18:218-24）。組織工学および細胞ベースの応用に関わる新たな治療パラダイムが報告されているが、それは、この患者集団において、腎機能の実質的かつ永続的な増強をもたらし、病気の進行を遅らせ、さらにクオリティ・オブ・ライフを改善するものである。こうした次世代の再生医療技術は、慢性腎臓病（CKD）の治療オプションとして単離された腎細胞を提供する。Presnell et al. WO/2010/056328およびIlagan et al. PCT/US2011/036347は、単離された生物活性腎細胞、および同細胞を単離して培養する方法、ならびにその細胞集団による治療の方法を記載する。この生物活性腎細胞をレシピエントの腎臓に注入することによって、非臨床試験において、たとえば尿濃縮および濾過機能からも明らかなように、動物の生存および腎機能の有意な改善がもたらされた。
【０００５】
選択された腎細胞を使用する、患者（患畜）の治療のための現行のプロトコルは、自己細胞移植に基づく。このアプローチにおいて、生物活性腎細胞は、患者から回収され、ex
vivoで選択されて、必要ならば細胞数を増大させるためにin vitroで培養され、最終的
にその患者に注入される。それぞれの患者は、患者自身の腎細胞を用いて、個別に作り上げられた治療を受ける（すなわち自家移植治療）。自家移植治療は、実際に適用するには、大きな技術的および物流上の困難に直面しており、それを作り出すには高価な専用施設および専門職員が必要であって、患者の診断後短時間のうちに作製されなければならないが、場合によっては、病気の進行の程度次第で、患者の細胞がほとんど機能しない、および/またはごく少数しか存在しない可能性がある。これらの障害のため、自己細胞標品は
、有効性および安全性に相当なばらつきを有する可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
WO/2010/056328
PCT/US2011/036347
【非特許文献】
【０００７】
Ludlow et al. The Future of Regenerative Medicine: Urinary System. Tissue Engineering. 2012; 18:218-24
【発明の概要】
【０００８】
本明細書で提供されるのは、特に、腎臓病を有する被験体の治療に使用するための、免疫原性の減少した細胞である。ある実施形態において、（たとえば炎症および免疫系の拒絶反応が起こりうるために）通常は患者に投与されることのないドナー由来の細胞が、遺伝子改変され、（たとえば、その細胞が存続して、腎機能の改善を促すように）患者に有用となる。そのような細胞を作製する方法も本明細書に含まれる。
【０００９】
ある態様において、遺伝子改変された生物活性腎細胞（BRC）を作製する方法が本明細
書に示される。ある実施形態において、遺伝子改変BRCはゲノム改変されたBRC（すなわち、ゲノム内に遺伝子改変を有するBRC）である。ある実施形態において、遺伝子改変BRCは、BRCにおいてゲノムの免疫原性遺伝子の発現を減少させるRNA干渉（RNAi）分子を発現する、外来ポリヌクレオチド（たとえば、プラスミドもしくはウイルスベクター）を含有する。ある実施形態において、RNAi分子は低分子干渉RNA分子もしくは低分子ヘアピン型RNA分子である。ある実施形態において、方法は、BRCにおいてゲノムの免疫原性遺伝子を遺
伝子改変することを含む。
【００１０】
ある実施形態において、遺伝子は、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスI分子もしくはMHCクラスII分子内のタンパク質をコードする。ある実施形態において、遺伝子は、
β2ミクログロブリン（β2Mとしても知られるB2M）、ヒト白血球抗原(HLA)-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、HLA-DRB4、HLA-DRB5、HLA-DPA1、HLA-DPA2、HLA-DQA1、またはHLA-DQB1遺伝子である。
（【００１１】以降は省略されています）

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