特許ウォッチ

公開番号2025138826
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-25
出願番号2025112734,2024038836
出願日2025-07-03,2019-08-09
発明の名称抗CD137抗原結合分子およびその使用
出願人中外製薬株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250917BHJP(有機化学)
要約【課題】免疫細胞の活性化作用、細胞傷害活性、または抗腫瘍活性を有しながら、正常組織等の非腫瘍組織に対する作用が低く、副作用が少ない抗CD137抗原結合分子、およびそれらを使用する方法の提供。
【解決手段】低分子化合物に依存したCD137結合活性を有する抗CD137抗原結合分子、抗原結合分子をコードする単離された核酸、該核酸を含む宿主細胞、該抗原結合分子を製造する方法、ならびに該抗原結合分子および細胞傷害剤を含むイムノコンジュゲート。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
低分子化合物に依存したCD137結合活性を有する、抗CD137抗原結合分子。
続きを表示（約 4,900 文字）【請求項２】
10μM、50μM、100μM、150μM、200μM、または250μMの低分子化合物の存在下でのCD137に対する結合活性が、当該低分子化合物の非存在下でのCD137に対する結合活性と比べて、2倍以上高い、請求項１に記載の抗CD137抗原結合分子。
【請求項３】
以下の(a)から(k)より選択されるいずれかのHVR-H1、HVR-H2、およびHVR-H3の組合せを含む、請求項１または２に記載の抗CD137抗原結合分子：
(a) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：17のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(b) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：9のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：17のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(c) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：10のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：17のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(d) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：11のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：18のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(e) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：18のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(f) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：12のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：18のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(g) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：13のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：18のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(h) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：14のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：19のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(i) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：15のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：20のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(j) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：16のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：20のアミノ酸配列を含むHVR-H3；および
(k) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：14のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：17のアミノ酸配列を含むHVR-H3。
【請求項４】
以下の(a)から(m)より選択されるいずれかのHVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2、およびHVR-L3の組合せを含む、抗CD137抗原結合分子：
(a) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、配列番号：17のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号：21のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：27のアミノ酸配列を含むHVR-L3；
(b) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：9のアミノ酸配列を含むHVR-H2、配列番号：17のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号：22のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：27のアミノ酸配列を含むHVR-L3；
(c) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：10のアミノ酸配列を含むHVR-H2、配列番号：17のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号：22のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：27のアミノ酸配列を含むHVR-L3；
(d) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：11のアミノ酸配列を含むHVR-H2、配列番号：18のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号：21のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：27のアミノ酸配列を含むHVR-L3；
(e) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、配列番号：18のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号：21のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：27のアミノ酸配列を含むHVR-L3；
(f) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：12のアミノ酸配列を含むHVR-H2、配列番号：18のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号：21のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：28のアミノ酸配列を含むHVR-L3；
(g) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：13のアミノ酸配列を含むHVR-H2、配列番号：18のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号：21のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：29のアミノ酸配列を含むHVR-L3；
(h) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：14のアミノ酸配列を含むHVR-H2、配列番号：19のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号：23のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：27のアミノ酸配列を含むHVR-L3；
(i) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：15のアミノ酸配列を含むHVR-H2、配列番号：20のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号：24のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：27のアミノ酸配列を含むHVR-L3；
(j) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：15のアミノ酸配列を含むHVR-H2、配列番号：20のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号：25のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：27のアミノ酸配列を含むHVR-L3；
(k) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：16のアミノ酸配列を含むHVR-H2、配列番号：20のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号：25のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：27のアミノ酸配列を含むHVR-L3；
(l) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：14のアミノ酸配列を含むHVR-H2、配列番号：19のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号：24のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：27のアミノ酸配列を含むHVR-L3；および
(m) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：14のアミノ酸配列を含むHVR-H2、配列番号：17のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号：21のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：27のアミノ酸配列を含むHVR-L3。
【請求項５】
(a) 配列番号：43乃至53のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するVH；または
(b) 配列番号：54乃至60のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するVLを含む、抗CD137抗原結合分子。
【請求項６】
改変Fc領域を含み、当該改変Fc領域が、以下から選択されるいずれか1つのアミノ酸改変の組合せを含む、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の抗CD137抗原結合分子：
L235W/G236N/H268D/Q295L/K326T/A330K/P343R/D413K；
K214R/L235W/G236N/H268D/Q295L/K326T/A330K/P343R/D413K；
L234Y/P238D/T250V/V264I/T307P/A330K/P343R/D413K；
L234Y/P238D/V264I/A330K/P343R/D413K；
L234Y/G237D/P238D/T250V/T307P/A330K/P343R/D413K；
L234Y/G237D/P238D/A330K/P343R/D413K；
L235W/G236N/H268D/Q295L/K326T/A330K/Q311R/P343R；
L234Y/P238D/T250V/V264I/T307P/A330K/Q311R/P343R；
L234Y/P238D/V264I/A330K/Q311R/P343R；
L234Y/G237D/P238D/T250V/T307P/A330K/Q311R/P343R；
L234Y/G237D/P238D/A330K/Q311R/P343R；
L235W/G236N/H268D/Q295L/K326T/A330K/P343R；
K214R/L235W/G236N/H268D/Q295L/K326T/A330K/P343R；
L235W/G236N/H268D/Q295L/K326T/A330K/D413K；
K214R/G236N/H268D/A330K/P343R；
K214R/L235W/G236N/H268D/A330K/P343R；
K214R/G236N/H268D/A330K/D413K；
K214R/G236N/H268D/A330K/P343R/D413K；
K214R/L235W/G236N/H268D/A330K/P343R/D413K；
K214R/G236N/H268D/A330K/Q311R；
K214R/L235W/G236N/H268D/A330K/Q311R；
K214R/G236N/H268D/A330K/Q311R/P343R；
K214R/L235W/G236N/H268D/A330K/Q311R/P343R；
K214R/G236N/H268D/A330K/Q311R/D413K；
K214R/L235W/G236N/H268D/A330K/Q311R/D413K；および
K214R/L235W/G236N/H268D/Q295L/K326T/A330K/Q311R。
【請求項７】
配列番号64乃至85のいずれかひとつのアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の抗CD137抗原結合分子。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか一項に記載の抗CD137抗原結合分子をコードする、単離された核酸。
【請求項９】
請求項８に記載の核酸が導入されたベクター。
【請求項１０】
請求項８に記載の核酸、または請求項９に記載のベクターを含む、宿主細胞。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、抗CD137抗原結合分子およびその使用方法に関する。
続きを表示（約 18,000 文字）【背景技術】
【０００２】
癌は、一部を除いて根治の難しい致死的疾病の一つである。主たる治療法である化学療法剤を用いた治療成績も決して高いとは言えない。癌の治療を困難としている要因として、癌細胞そのものの不均一性のみならず腫瘍微小環境が大きな役割を演じていることが示唆されている（非特許文献１）。近年、免疫応答を抑制するCTLA-4の機能を抑制してT細胞の活性化を促進させる抗CTLA-4抗体によって、切除不能な悪性黒色腫等の治癒の可能性が示された（非特許文献２）。2011年には抗ヒトCTLA-4モノクローナル抗体（イピリムマブ）が米国Food and Drug Asministration (FDA, 食品医薬品局)から世界初の免疫活性化抗体医薬として承認を受けた。さらには、CTLA-4以外の免疫チェックポイント分子であるPD-1やPD-L1に対しても、その阻害抗体の治療効果が報告されており（非特許文献３）、FDAにより承認を受けている。
腫瘍免疫に重要な役割を持つT細胞の活性化は、１）主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスＩ分子により提示された抗原ペプチドに対するT細胞レセプター(TCR)の結合および活性化；２）抗原提示細胞上のそのリガンドに対するT細胞表面上の共刺激分子の結合と活性化、の二つのシグナルによりなされると理解されている。さらには、T細胞表面上のCD137(4-1BB)をはじめとする腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー(TNFRSF)に属する副刺激分子の活性化がT細胞活性化に重要であることも述べられている（非特許文献４）。
【０００３】
TNFRSFには、CD137, CD40, OX40, RANK, GITR 等といった分子が含まれる。CD137はT細胞表面のみならず樹状細胞(DC)、B細胞、NK細胞、マクロファージ、好中球など他の免疫細胞表面にも発現していることが報告されている(非特許文献５)。
CD137アゴニスト抗体が抗腫瘍効果を示すことは既にマウスモデルにおいて実証されており、それが主にCD8陽性T細胞とNK細胞の活性化に依るものであることがマウスモデルで実験的に示されている（非特許文献６）。しかしながら、臨床ならびに非臨床においてCD137アゴニスト抗体の非特異的な肝毒性による副作用が問題となっており、薬剤の開発は思うように進んでいない（非特許文献７、非特許文献８）。この副作用の主たる原因としては、抗体定常領域を介したFcγレセプターへの結合が関与した肝臓など腫瘍以外の非免疫組織における免疫細胞の活性化が示唆されている（非特許文献９）。他方で、TNF受容体スーパーファミリーに属する受容体のアゴニスト抗体が生体内でアゴニスト活性を示すためにはFcγレセプター発現細胞（FcγRII発現細胞）による抗体の架橋が必要であることが報告されている（非特許文献１０）。すなわち、CD137アゴニスト抗体の抗腫瘍効果の薬効と肝毒性等の副作用は共に抗体のFcγレセプターへの結合が関与していることから、抗体のFcγレセプターの結合を上昇させれば薬効の向上は期待されるが肝毒性の副作用も増大し、抗体とFcγレセプターの結合を低減させれば、副作用は低減するものの薬効も低減してしまうと考えられ、これまで薬効と副作用を分離したCD137アゴニスト抗体は報告されていない。さらには、臨床においてはCD137アゴニスト抗体の抗腫瘍効果そのものについても決して強いものではなく、毒性の回避と同時に更なる薬効の増大が望まれている。したがって、こうした副作用を抑えつつ抗腫瘍免疫応答を誘導することが可能な新たな薬剤の開発が望まれている。
【０００４】
治療用抗体を生体内に投与した場合、その標的となる抗原が病変部位にのみ特異的に発現していることが望ましいが、多くの場合、非病変部位である正常組織にも同じ抗原が発現しており、それが治療の観点からは望ましくない副作用の原因となりえる。例えば、腫瘍抗原に対する抗体は、ADCC等によって腫瘍細胞に対する傷害活性を示し得る一方で、正常組織にも同じ抗原が発現していた場合、正常細胞をも傷害してしまう可能性がある。上記のような問題を解決するために、標的となる組織（例えば腫瘍組織）に特定の化合物が多量に存在する現象に着目し、そうした化合物の濃度に応じて抗原に対する結合活性が変化する抗原結合分子を捜索する技術が開発された（例えば、特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
国際公開WO2013/180200号公報
【非特許文献】
【０００６】
Hanahan, Cell, 2011, 144, 646-74
Prieto, Clin Cancer Res. 2012, 18, 2039-47
Hamid, Expert Opin. Biol. Ther., 2013, 6, 847-61
Summers, Nat Rev Immunol, 2012, 12, 339-51
Vinay, Cellular & Molecular Immunology, 2011, 8, 281-284
Houot, Blood, 2009, 114, 3431-8
Ascierto, Semin Oncol, 2010, 37, 508-16
Dubrot, Cancer Immunol Immunother, 2010, 59, 1223-33
Schabowsky, Vaccine, 2009, 28, 512-22
Li, Proc Natl Acad Sci U S A. 2013, 110(48), 19501-6
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本開示は、抗CD137抗原結合分子およびその使用方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、免疫細胞の活性化作用、細胞傷害活性、または抗腫瘍活性を有しながら、正常組織等の非腫瘍組織に対する作用が低く、副作用が少ない抗CD137抗原結合分子、およびそれらを使用する方法を提供するため、標的組織（例えば、腫瘍組織）における各種の物質（例えば、低分子化合物）に依存してCD137への結合活性が変化する特徴を備える抗CD137抗原結合分子を提供するとともに、その使用方法、薬学的製剤、等を提供するものである。一態様において、本開示における抗CD137抗原結合分子は、副作用が少ないことから、副作用の懸念無く投与量を増加することができ、結果としてより強い薬効（細胞傷害活性または抗腫瘍活性）を発揮することが可能である。
即ち本開示は、具体的には、以下に例示的に記載する抗CD137抗原結合分子、その使用方法、薬学的製剤、等を提供するものである。
〔1〕
低分子化合物に依存したCD137結合活性を有する、抗CD137抗原結合分子。
〔2〕
10μM、50μM、100μM、150μM、200μM、または250μMの低分子化合物の存在下でのCD137に対する結合活性が、当該低分子化合物の非存在下でのCD137に対する結合活性と比べて、2倍以上高い、〔1〕に記載の抗CD137抗原結合分子。
〔2.1〕
10μM以上の低分子化合物の存在下でのCD137に対する結合活性が、当該低分子化合物の非存在下でのCD137に対する結合活性と比べて、2倍以上高い、〔1〕または〔2〕に記載の抗CD137抗原結合分子。
〔2.2〕
10μM以上の低分子化合物の存在下でのCD137に対するKD値が、5x10
-7
M以下である、〔1〕乃至〔2.1〕のいずれかに記載の抗CD137抗原結合分子。
〔2.3〕
低分子化合物の非存在下でのCD137に対するKD値が、1x10
-6
M以上である、〔1〕乃至〔2.2〕のいずれかに記載の抗CD137抗原結合分子。
〔2.4〕
低分子化合物の濃度が10μM以上となるように調製された溶液中でのCD137に対するKD値が5x10
-7
M以下であり、かつ低分子化合物を添加しない溶液中でのCD137に対するKD値が1x10
-6
M以上である、〔1〕に記載の抗CD137抗原結合分子。
〔2.5〕
低分子化合物の濃度が10μM以上となるように調製された溶液中でのCD137に対するKD値、および低分子化合物を添加しない溶液中でのCD137に対するKD値が、それぞれ、当該溶液中でCD137と抗CD137抗原結合分子を接触させた後24時間以内にBiacoreアッセイによって測定される、〔1〕に記載の抗CD137抗原結合分子。
〔2.6〕
低分子化合物およびCD137とともに三者複合体を形成する、〔1〕乃至〔2.5〕のいずれかに記載の抗CD137抗原結合分子。
〔2.7〕
ヒトおよびサル由来のCD137に結合する、〔1〕乃至〔2.6〕のいずれかに記載の抗CD137抗原結合分子。
〔2.8〕
前記低分子化合物が、アデノシン含有化合物である、〔1〕乃至〔2.7〕のいずれかに記載の抗CD137抗原結合分子。
〔2.9〕
前記低分子化合物が、ATPである、〔1〕乃至〔2.8〕のいずれかに記載の抗CD137抗原結合分子。
〔3〕
以下の(a)から(k)より選択されるいずれかのHVR-H1、HVR-H2、およびHVR-H3の組合せを含む、〔1〕乃至〔2.9〕のいずれかに記載の抗CD137抗原結合分子：
(a) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：17のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(b) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：9のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：17のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(c) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：10のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：17のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(d) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：11のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：18のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(e) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：18のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(f) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：12のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：18のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(g) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：13のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：18のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(h) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：14のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：19のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(i) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：15のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：20のアミノ酸配列を含むHVR-H3；
(j) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：16のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：20のアミノ酸配列を含むHVR-H3；および
(k) 配列番号：7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号：14のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号：17のアミノ酸配列を含むHVR-H3。
〔3.1〕
以下の(a)から(g)より選択されるいずれかのHVR-L1、HVR-L2、およびHVR-L3の組合せを含む、〔1〕乃至〔3〕のいずれかに記載の抗CD137抗原結合分子：
(a) 配列番号：21のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：27のアミノ酸配列を含むHVR-L3；
(b) 配列番号：22のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：27のアミノ酸配列を含むHVR-L3；
(c) 配列番号：21のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：28のアミノ酸配列を含むHVR-L3；
(d) 配列番号：21のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：29のアミノ酸配列を含むHVR-L3；
(e) 配列番号：23のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：27のアミノ酸配列を含むHVR-L3；
(f) 配列番号：24のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号：26のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号：27のアミノ酸配列を含むHVR-L3；および
【図面の簡単な説明】
【０００９】
Jurkat細胞を用いて試験したATP存在下または非存在下での各種の抗CD137抗体のアゴニスト活性を示す図。 X軸は抗体の濃度（μg/mL）、Y軸は相対発光量を示す。
Jurkat細胞を用いて試験したADP存在下または非存在下での各種の抗CD137抗体のアゴニスト活性を示す図。 X軸は抗体の濃度（μg/mL）、Y軸は相対発光量を示す。
ヒトT細胞を用いて試験したADPbetaS存在下または非存在下での各種の抗CD137抗体のアゴニスト活性を示す図。
ヒトT細胞を用いて試験したADPbetaS存在下または非存在下でのdBBAT119-P253/dBBAT119L-LamLib（低分子スイッチ抗CD137抗体）またはNS1-P253（ノンスイッチ抗CD137抗体）のアゴニスト活性を示す図。 X軸は抗体の濃度（μg/mL）、Y軸はIFNγ産生量（ng/mL）を示す。
ファージELISAにより試験した、各種の抗CD137抗体（結合活性が向上されたスイッチ抗CD137抗体）のATP依存的な抗原結合活性を示す図。 Y軸は、ATP存在下／非存在下における吸光度のS/N比を、X軸は、抗原存在下／非存在下でのS/N比を示す。
抗CD137抗体（dBBAT119H-P253/dBBAT119L-LamLib）の各種改変体のATP存在下または非存在下におけるヒトCD137への結合活性を示す図。上段は、ATP非存在下でのヒトCD137への結合活性を、下段は、ATP存在下でのヒトCD137への結合活性を示す。
ヒトT細胞を用いて試験したADPbetaS存在下または非存在下でのdBBAT119H-P253/dBBAT119L-LamLib、dBBATk119H024-P253/dBBATk119L020-LamLib、IC17HdK-hIgG1/IC17L-k0（コントロール）、またはNS1-P253（ノンスイッチ抗CD137抗体）のアゴニスト活性を示す図。分図（A)は、ADPbetaS非存在下での試験結果を、分図（B)は、ADPbetaS存在下での試験結果を示す。 X軸は抗体の濃度（μg/mL）、Y軸はIFNγ産生量（ng/mL）を示す。
4-1BB Jurkatレポータージーンアッセイを用いて試験したATP存在下または非存在下での各種スイッチ抗CD137抗体のアゴニスト活性を示す図。分図（A)は、ATP非存在下での試験結果を、分図（B)は、ATP存在下での試験結果を示す。
ヒト末梢血単核球細胞を用いて試験した、重鎖定常領域のFcγ受容体への結合活性の上昇による、各種スイッチ抗CD137抗体のATP存在下でのアゴニスト活性の増強を示す図。分図（A)は、IL-2産生量を指標に測定したアゴニスト活性を、分図（B）は、IFN-γの産生量を指標に測定したアゴニスト活性を示す。
ヒト末梢血単核球細胞を用いて試験した、重鎖定常領域のFcγ受容体への結合活性の上昇、または重鎖定常領域のｐIの上昇による、各種スイッチ抗CD137抗体のATP存在下でのアゴニスト活性の増強を示す図。分図（A)は、IL-2産生量を指標に測定したアゴニスト活性を、分図（B）は、IFN-γの産生量を指標に測定したアゴニスト活性を示す。
ヒト末梢血単核球細胞を用いて試験した、重鎖定常領域のFcγ受容体への結合活性の上昇による、各種スイッチ抗CD137抗体のATP存在下または非存在下でのアゴニスト活性の増強を示す図。分図（A)は、IL-2産生量を指標に測定したアゴニスト活性を、分図（B）は、IFN-γの産生量を指標に測定したアゴニスト活性を示す。
ヒト末梢血単核球細胞を用いて試験した、重鎖定常領域のFcγ受容体への結合活性の上昇による、各種スイッチ抗CD137抗体のATP存在下または非存在下でのアゴニスト活性の増強を示す図。分図（A)は、IL-2産生量を指標に測定したアゴニスト活性を、分図（B）は、IFN-γの産生量を指標に測定したアゴニスト活性を示す。
ヒト末梢血単核球細胞を用いて試験した、重鎖定常領域のFcγ受容体への結合活性の上昇による、各種スイッチ抗CD137抗体のATP存在下または非存在下でのアゴニスト活性の増強を示す図。分図（A)は、IL-2産生量を指標に測定したアゴニスト活性を、分図（B）は、IFN-γの産生量を指標に測定したアゴニスト活性を示す。
ヒト末梢血単核球細胞を用いて試験した、重鎖定常領域のFcγ受容体への結合活性の上昇による、各種スイッチ抗CD137抗体のATP存在下または非存在下でのアゴニスト活性の増強を示す図。分図（A)は、IL-2産生量を指標に測定したアゴニスト活性を、分図（B）は、IFN-γの産生量を指標に測定したアゴニスト活性を示す。
ヒト末梢血単核球細胞を用いて試験した、重鎖定常領域のFcγ受容体への結合活性の上昇による、各種スイッチ抗CD137抗体のATP存在下または非存在下でのアゴニスト活性の増強を示す図。分図（A)は、IL-2産生量を指標に測定したアゴニスト活性を、分図（B）は、IFN-γの産生量を指標に測定したアゴニスト活性を示す。
ヒト末梢血単核球細胞を用いて試験した、重鎖定常領域のｐIの上昇による、各種スイッチ抗CD137抗体のATP存在下または非存在下でのアゴニスト活性の増強を示す図。分図（A)は、IL-2産生量を指標に測定したアゴニスト活性を、分図（B）は、IFN-γの産生量を指標に測定したアゴニスト活性を示す。
ヒト末梢血単核球細胞を用いて試験した、重鎖定常領域のｐIの上昇による、各種スイッチ抗CD137抗体のATP存在下または非存在下でのアゴニスト活性の増強を示す図。分図（A)は、IL-2産生量を指標に測定したアゴニスト活性を、分図（B）は、IFN-γの産生量を指標に測定したアゴニスト活性を示す。
ヒト末梢血単核球細胞を用いて試験した、重鎖定常領域のｐIの上昇による、各種スイッチ抗CD137抗体のATP存在下または非存在下でのアゴニスト活性の増強を示す図。分図（A)は、IL-2産生量を指標に測定したアゴニスト活性を、分図（B）は、IFN-γの産生量を指標に測定したアゴニスト活性を示す。
ヒト末梢血単核球細胞を用いて試験した、重鎖定常領域のｐIの上昇による、各種スイッチ抗CD137抗体のATP存在下または非存在下でのアゴニスト活性の増強を示す図。分図（A)は、IL-2産生量を指標に測定したアゴニスト活性を、分図（B）は、IFN-γの産生量を指標に測定したアゴニスト活性を示す。
ヒト末梢血単核球細胞を用いて試験した、重鎖定常領域のｐIの上昇による、各種スイッチ抗CD137抗体のATP存在下または非存在下でのアゴニスト活性の増強を示す図。分図（A)は、IL-2産生量を指標に測定したアゴニスト活性を、分図（B）は、IFN-γの産生量を指標に測定したアゴニスト活性を示す。
ヒト末梢血単核球細胞を用いて試験した、重鎖定常領域のｐIの上昇による、各種スイッチ抗CD137抗体のATP存在下または非存在下でのアゴニスト活性の増強を示す図。分図（A)は、IL-2産生量を指標に測定したアゴニスト活性を、分図（B）は、IFN-γの産生量を指標に測定したアゴニスト活性を示す。
ヒト末梢血単核球細胞を用いて試験した、重鎖定常領域のｐIの上昇による、各種スイッチ抗CD137抗体のATP存在下または非存在下でのアゴニスト活性の増強を示す図。分図（A)は、IL-2産生量を指標に測定したアゴニスト活性を、分図（B）は、IFN-γの産生量を指標に測定したアゴニスト活性を示す。
ヒト末梢血単核球細胞を用いて試験した、重鎖定常領域のFcγ受容体への結合活性の上昇による、各種スイッチ抗CD137抗体のATP存在下または非存在下でのアゴニスト活性の増強を示す図。分図（A)は、IL-2産生量を指標に測定したアゴニスト活性を、分図（B）は、IFN-γの産生量を指標に測定したアゴニスト活性を示す。
ヒトCD137ノックインマウスを用いて試験した、各種スイッチ、ノンスイッチ抗CD137抗体の血漿中抗体濃度を示す図。 FcはいずれもmIgG1である。
ヒトCD137ノックインマウスを用いて試験した、各種スイッチ、ノンスイッチ抗CD137抗体の血漿中抗体濃度を示す図。 FcはいずれもMB110である。
ヒトCD137ノックインマウスを用いて試験した、各種スイッチ、ノンスイッチ抗CD137抗体の血漿中抗体濃度を示す図。 FcはいずれもMB492である。
MC38細胞を移植したマウスモデルにおけるA375-mIgG1/B167-ml0rの抗腫瘍効果を示す図。各点は一群（n=5）の腫瘍体積の平均値を示す。
MC38細胞を移植したマウスモデルにおける抗体（NO1-mIgG1、またはA375-mIgG1/B167-ml0r）の投与による臓器重量を示す図。分図（A)は、リンパ節の、分図（B)は、脾臓の重量を示す。
MC38細胞を移植したマウスモデルにおける、NO1-mIgG1、またはA375-mIgG1/B167-ml0rの投与によるリンパ節でのT細胞活性化の程度を示す図。分図（A)は、CD8陽性T細胞のPD-1陽性T細胞の割合を、分図（B)は、CD8陽性T細胞のICOS陽性T細胞の割合を、分図（C）は、CD8陽性T細胞のGranzymeB陽性T細胞の割合を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、NO1-mIgG1、またはA375-mIgG1/B167-ml0rの投与による脾臓でのT細胞活性化の程度を示す図。分図（A)は、CD8陽性T細胞のPD-1陽性T細胞の割合を、分図（B)は、CD8陽性T細胞のICOS陽性T細胞の割合を、分図（C)は、CD8陽性T細胞のGranzymeB陽性Tの割合を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、NO1-mIgG1、またはA375-mIgG1/B167-ml0rの投与による肝臓でのT細胞活性化の程度を示す図。分図（A)は、CD8陽性T細胞のPD-1陽性T細胞の割合を、分図（B)は、CD8陽性T細胞のGranzymeB陽性T細胞の割合を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、A356-MB110/B040-ml0rの抗腫瘍効果を示す図。各点は一群（n=5）の腫瘍体積の平均値を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、NS2-MB110、またはA356-MB110/B040-ml0r投与による臓器重量を示す図。分図（A)は、リンパ節の、分図（B）は、脾臓の重量を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、NS2-MB110、またはA356-MB110/B040-ml0r投与による肝臓でのT細胞活性化の程度を示す図。分図（A)は、CD8陽性T細胞のPD-1陽性Tの割合を、分図（B)は、CD8陽性T細胞のICOS陽性T細胞の割合を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、A372-mIgG1/B040-ml0rの抗腫瘍効果を示す図。各点は1群 n=5 の腫瘍体積の平均値を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、A372-mIgG1/B040-ml0r投与によるリンパ節の細胞数（分図（A)）、および脾臓の重量（分図（B)）を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおけるA372-mIgG1/B040-ml0r投与による肝臓でのT細胞活性化の程度（CD8陽性T細胞のGranzymeB陽性T細胞の割合）を示す図。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおけるA372-MB110/B040-ml0rの抗腫瘍効果を示す図。各点は1群 n=5 の腫瘍体積の平均値を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、NS2-MB110、またはA372-MB110/B040-ml0r投与による臓器重量を示す図。分図（A)は、リンパ節の、分図（B)は、脾臓の重量を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、NS2-MB110、またはA372-MB110/B040-ml0r投与による肝臓でのT細胞活性化の程度（CD8陽性T細胞のPD-1陽性T細胞の割合）を示す図。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおけるA372-MB492/B040-ml0rの抗腫瘍効果を示す図。各点は1群（n=5）の腫瘍体積の平均値を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、NS1-MB492、またはA372-MB492/B040-ml0r投与によるリンパ節の細胞数、および脾臓の臓器重量を示す図。分図(A)は、リンパ節の細胞数を、および分図(B)は、脾臓の臓器重量を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、 NS1-MB492、またはA372-MB492/B040-ml0r投与による肝臓でのT細胞活性化の程度（CD8陽性T細胞のGranzymeB陽性T細胞の割合）を示す図。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、A486-MB492/B167-ml0rまたはA488-MB492/B226-ml0rの抗腫瘍効果を示す図。各点は1群（n=5）の腫瘍体積の平均値を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、NS1-MB492、A486-MB492/B167-ml0rまたはA488-MB492/B226-ml0r投与によるリンパ節1つあたりの細胞数および脾臓重量を示す図。分図（A)は、リンパ節1つあたりの細胞数を、また分図（B)は、脾臓重量を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、NS1-MB492、A486-MB492/B167-ml0rまたはA488-MB492/B226-ml0r投与による肝臓でのエフェクター細胞の浸潤レベル（CD45陽性T細胞中のCD3陽性CD8陽性T細胞等の割合）を示す図。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、A489-MB492/B223-ml0rの抗腫瘍効果を示す図。各点は一群（n=5）の腫瘍体積の平均値を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、NS1-MB492、またはA489-MB492/B223-ml0r投与によるリンパ節の細胞数および脾臓のリンパ球画分の細胞数を示す図。分図(A)は、リンパ節の細胞数を、および分図（B)は、脾臓のリンパ球画分の細胞数を示す
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、NS1-MB492、またはA489-MB492/B223-ml0r投与による肝臓でのT細胞活性化の程度（CD45陽性T細胞のCD8陽性T細胞の割合）を示す図。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおけるA548-mIgG1/B256-ml0r およびA551-mIgG1/B256-ml0rの抗腫瘍効果を示す図。分図(A)は、A548-mIgG1/B256-ml0rの抗腫瘍効果を、および分図(B)は、A551-mIgG1/B256-ml0rの抗腫瘍効果を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、NS1-mIgG1、A548-mIgG1/B256-ml0rまたはA551-mIgG1/B256-ml0r投与による臓器重量を示す図。分図（A)は、リンパ節の、分図（B)は、脾臓の重量を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、NS1-mIgG1、A548-mIgG1/B256-ml0r、またはA551-mIgG1/B256-ml0r投与による肝臓でのT細胞活性化の程度を示す図。分図（A)は、CD8陽性T細胞のPD-1陽性T細胞の割合を、分図（B)は、CD8陽性T細胞のGranzyme B陽性T細胞の割合を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、A551-MB110/B379-ml0rの抗腫瘍効果を示す図。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、NS1-mIgG1またはA551-MB110/B379-ml0r投与による臓器重量を示す図。分図（A)は、リンパ節の、分図（B)は、脾臓の重量を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、NS1-mIgG1またはA551-MB110/B379-ml0r投与による脾臓でのT細胞活性化の程度を示す図。分図（A)は、CD8陽性T細胞のPD-1陽性T細胞の割合を、分図（B)は、CD8陽性T細胞のICOS陽性T細胞の割合を、分図（C)は、CD8陽性T細胞のGranzyme B陽性T細胞の割合を示す。
MC38細胞株を移植したマウスモデルにおける、NS1-mIgG1またはA551-MB110/B379-ml0r投与による肝臓でのT細胞活性化の程度を示す図。分図（A)は、CD8陽性T細胞のPD-1陽性T細胞の割合を、分図（B)は、CD8陽性T細胞のICOS陽性T細胞の割合を、分図（C)は、CD8陽性T細胞のGranzyme B陽性T細胞の割合を示す。
Jurkat細胞を用いて試験したL-キヌレニン存在下または非存在下での各種の抗CD137抗体のアゴニスト活性を示す図。 X軸は抗体の濃度（μg/mL）、Y軸は相対発光量を示す。
4-1BB Jurkat細胞を用いて試験した低分子化合物（ATPまたはADP）存在下または非存在下での各種の抗CD137抗体のアゴニスト活性を示す図。 X軸は抗体の濃度（μg/mL）、Y軸は相対発光量を示す。
細胞外ATPレベルの測定用に作製されたP2Y11 split Luc/HEK293細胞のATP応答性（ATP濃度に依存したルシフェリン発光）を示す図である。
P2Y11 split Luc/HEK293細胞をマウスの皮下に移植した際のin vivoでのATP応答性（ATP濃度に依存したルシフェリン発光）を示す図である。
既定濃度のATPおよびP2Y11 split Luc/HEK293細胞を皮下に移植されたマウス、ならびにP2Y11 split Luc/HEK293細胞を皮下に移植されたFM3A担癌マウスの発光イメージング測定の結果を示す図である。マウスの腹側部におけるマークが検出された発光を示す。
抗hIL6R抗体であるMRAH-G4T1/MRAL-k0（コントロール抗体）、H0002-G4T1/L1058-lam1、H0041-G4T1/L1088-lam1、およびH0052-G4T1/L1083-lam1（いずれもスイッチ抗体）のATP濃度に依存したhIL6Rに対する結合活性（KD値）を示す図である。
抗hIL6R抗体であるMRAH-G4T1/MRAL-k0（コントロール抗体）、H0002-G4T1/L1058-lam1、H0041-G4T1/L1088-lam1、およびH0052-G4T1/L1083-lam1（いずれもスイッチ抗体）のADP濃度に依存したhIL6Rに対する結合活性（KD値）を示す図である。
抗hIL6R抗体であるMRAH-G4T1/MRAL-k0（コントロール抗体）、H0002-G4T1/L1058-lam1、H0041-G4T1/L1088-lam1、およびH0052-G4T1/L1083-lam1（いずれもスイッチ抗体）のAMP濃度に依存したhIL6Rに対する結合活性（KD値）を示す図である。
抗hIL6R抗体であるMRAH-mFa55/MRAL-mk0（コントロール抗体）、H0002-mFa55/L1058-ml0、H0041-mFa55/L1088-ml0、およびH0052-mFa55/L1083-ml0（いずれもスイッチ抗体）のATP濃度に依存したADCC活性を示す図である。
抗hIL6R抗体であるMRAH-mFa55/MRAL-mk0（コントロール抗体）、H0002-mFa55/L1058-ml0、H0041-mFa55/L1088-ml0、およびH0052-mFa55/L1083-ml0（いずれもスイッチ抗体）のin vivoにおける抗腫瘍活性を示す図である。IC17Hdk-mFa55/IC17L-mk1は陰性コントロール抗体である。
抗hIL6R抗体であるMRAH-mFa55/MRAL-mk0（コントロール抗体）の正常マウスおよびhIL6Rトランスジェニックマウスでの血漿中動態の比較を示す図である。グラフの縦軸は抗体の血漿中濃度を示す。
抗hIL6R抗体であるH0002-mFa55/L1058-ml0（スイッチ抗体）の正常マウスおよびhIL6Rトランスジェニックマウスでの血漿中動態の比較を示す図である。グラフの縦軸は抗体の血漿中濃度を示す。
抗hIL6R抗体であるH0041-mFa55/L1088-ml0（スイッチ抗体）の正常マウスおよびhIL6Rトランスジェニックマウスでの血漿中動態の比較を示す図である。グラフの縦軸は抗体の血漿中濃度を示す。
抗hIL6R抗体であるH0052-mFa55/L1083-ml0（スイッチ抗体）の正常マウスおよびhIL6Rトランスジェニックマウスでの血漿中動態の比較を示す図である。グラフの縦軸は抗体の血漿中濃度を示す。
抗hIL6R non-switch抗体であるMRAH-mFa55/MRAL-mk0（コントロール抗体）、抗hIL6R switch抗体であるH0002-mFa55/L1058-ml0、H0041-mFa55/L1088-ml0、およびH0052-mFa55/L1083-ml0（いずれもスイッチ抗体）をそれぞれ投与した後のhIL6Rトランスジェニックマウスにおける抗原の蓄積を示す図である。グラフの縦軸は可溶型hIL6Rの血漿中濃度を示す。陰性コントロール抗体としてIC17Hdk-mFa55/IC17L-mk1（図中ではKLH-mFa55と表記）が用いられている。
抗hIL6R non-switch抗体であるMRAH-mFa55/MRAL-mk0（コントロール抗体）、抗hIL6R switch抗体であるH0002-mFa55/L1058-ml0、およびH0041-mFa55/L1088-ml0（いずれもスイッチ抗体）のin vivoにおける抗腫瘍活性を示す図である。IC17Hdk-mFa55/IC17L-mk1は陰性コントロール抗体である。
抗hIL6R non-switch抗体であるMRAH-mFa55/MRAL-mk0（コントロール抗体）、抗hIL6R switch抗体であるH0002-mFa55/L1058-ml0、およびH0041-mFa55/L1088-ml0（いずれもスイッチ抗体）の血漿中動態の比較を示す図である。グラフの縦軸は抗体の血漿中濃度を示す。
抗hIL6R non-switch抗体であるMRAH-mFa55/MRAL-mk0（コントロール抗体）、抗hIL6R switch抗体であるH0002-mFa55/L1058-ml0、およびH0041-mFa55/L1088-ml0（いずれもスイッチ抗体）をそれぞれ投与した後の抗原の蓄積を示す図である。グラフの縦軸は可溶型hIL6Rの血漿中濃度を示す。陰性コントロール抗体としてIC17Hdk-mFa55/IC17L-mk1（図中ではKLH-mFa55と表記）が用いられている。
抗hIL6R non-switch抗体であるMRAH-mFa55/MRAL-mk0（コントロール抗体）、抗hIL6R switch抗体であるH0041-mFa55/L1088-ml0、およびH0052-mFa55/L1083-ml0（いずれもスイッチ抗体）のin vivoにおける抗腫瘍活性を示す図である。IC17Hdk-mFa55/IC17L-mk1は陰性コントロール抗体である。
抗hIL6R non-switch抗体であるMRAH-mFa55/MRAL-mk0（コントロール抗体）、抗hIL6R switch抗体であるH0052-mFa55/L1083-ml0（スイッチ抗体）の血漿中動態の比較を示す図である。グラフの縦軸は抗体の血漿中濃度を示す。
抗hIL6R non-switch抗体であるMRAH-mFa55/MRAL-mk0（コントロール抗体）、抗hIL6R switch抗体であるH0052-mFa55/L1083-ml0（スイッチ抗体）をそれぞれ投与した後の抗原の蓄積を示す図である。グラフの縦軸は可溶型hIL6Rの血漿中濃度を示す。陰性コントロール抗体としてIC17Hdk-mFa55/IC17L-mk1（図中ではKLH-mFa55と表記）が用いられている。
抗PD1抗体であるmPD1F2VH-mF18/mPD1F2VL-mk1（コントロール抗体）とH5029-mFa31/L3021-ml0（スイッチ抗体）のATP濃度に依存したPD-1/PDL-1結合阻害活性を示す図である。
抗PD1抗体であるmPD1F2VH-mF18/mPD1F2VL-mk1（コントロール抗体）とH5041-mFa31/L3021-ml0（スイッチ抗体）のATP濃度に依存したPD-1/PDL-1結合阻害活性を示す図である。
抗PD1抗体であるmPD1F2VH-mF18/mPD1F2VL-mk1（コントロール抗体）、H5029-mFa31/L3021-ml0、H5041-mFa31/L3021-ml0（いずれもスイッチ抗体）のAMP濃度に依存したin vitroでの中和活性を示す図である。
抗PD1抗体であるmPD1F2VH-mF18/mPD1F2VL-mk1（コントロール抗体）、H5029-mFa31/L3021-ml0、H5041-mFa31/L3021-ml0（いずれもスイッチ抗体）のATP濃度に依存したin vitroでの中和活性を示す図である。
抗PD1抗体であるmPD1F2VH-mFa55/mPD1F2VL-mk1（コントロール抗体）、H5041-mFa55/L3023-ml0（スイッチ抗体）のin vivoにおける抗腫瘍活性を示す図である。IC17Hdk-mFa55/IC17L-mk1は陰性コントロール抗体である。
抗PD1抗体であるmPD1F2VH-mFa55/mPD1F2VL-mk1（コントロール抗体）、H5041-mFa55/L3023-ml0（スイッチ抗体）の（A）腫瘍および（B）脾臓でのPD-1発現細胞の除去活性を示す図である。図中の表記として、isotypeは陰性コントロール抗体（IC17Hdk-mFa55/IC17L-mk1）を表す。
抗hIL6R スイッチ抗体であるH0041L1088 Fab断片とATPとの結合の様式を示す図である。図中、ATPを球棒モデルで示し、ATPと相互作用を形成するアミノ酸残基をスティックモデルで示した。破線は、当該抗体とATPとの間の水素結合を示す。
抗hIL6R スイッチ抗体であるH0041L1088のエピトープを、hIL6R細胞外ドメイン（shIL6R）のアミノ酸配列上にマッピングした図である。図中、灰色で網掛けしたアミノ酸残基は、結晶構造においてH0041L1088 FabあるいはATPのいずれかから4.2Å以内の距離に位置する非水素原子を1個以上含むshIL6Rのアミノ酸残基（エピトープ残基）を示す。
ATPが結合したH0041L1088 Fab断片とshIL6Rとの結合の詳細を示す図である。図中、当該抗体の重鎖を黒色、軽鎖を灰色、shIL6Rを白色で描画した。図中、ATPは球モデルで示し、当該抗体あるいはATPから4.2Å以内にあるshIL6Rのエピトープ残基と、エピトープ残基から4.2Å以内にある当該抗体のパラトープ残基をスティックモデルで示した。また、破線は当該抗体とshIL6Rとの間の水素結合を示す。なお、shIL6RのF298のみ球モデルで示し、ATPとの相互作用の様子をわかりやすくした。
上記図８６の構造を180度回転した（裏から見た）場合の構造を示す図である。
4-1BB Jurkatレポータージーンアッセイを用いて試験したATP存在下での各種スイッチ抗CD137抗体のアゴニスト活性を示す図。
抗CD137 スイッチ抗体であるA375-SCF041aPh /B167-LamlibおよびA375-MY201aPh/B167-Lamlibのそれぞれのの血漿中動態の比較を示す図である。グラフの縦軸は抗体の血漿中濃度を示す。
LLC1/OVA/GPC3細胞株をhCD137KI/mFcγR2bKO/hFcγR2bTg#90マウスに移植して作製したマウスモデルにおける、A375/B167-SCF041aPhおよびA375/B167-MY201aPhのそれぞれの抗腫瘍効果を示す図。各点は1群 n=5 の腫瘍体積の平均値を示す。
T cell activation Bioassay (NFAT)を用いたレポータージーンアッセイにより試験したATP存在下での各種スイッチ抗CD3抗体のアゴニスト活性を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
Ｉ．定義
（【００１１】以降は省略されています）

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