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公開番号2025134750
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-17
出願番号2025096506,2024027092
出願日2025-06-10,2021-02-26
発明の名称SMN2を調節するための化合物及び方法
出願人アイオーニスファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド,Ionis Pharmaceuticals,Inc.
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C12N 15/113 20100101AFI20250909BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】神経遺伝性疾患の症状を寛解するのに有用な、SMN2 RNA及び/またはタンパク質を調節するための化合物、方法、及び医薬組成物を提供する。
【解決手段】細胞または対象のSMN2 RNAのスプライシングを調節するのに有用なオリゴマー化合物を提供する。前記オリゴマー化合物は、エキソン7を含むSMN2 RNAの量を増加させる。特定の実施形態で、オリゴマー化合物は、完全長SMN2タンパク質の発現を増加させる。特定の実施形態で、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態で、対象は神経変性疾患である。特定の実施形態で、対象は脊髄性筋萎縮症(SMA)である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載された発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、配列表とともに電子形式で出願されている。この配列表は、２０２１年２月２６日に作成された４４ＫＢのサイズのＢＩＯＬ０３６７ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔと題されたファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,900 文字）【０００２】
細胞または対象においてＳＭＮ２ＲＮＡを調節するための化合物、方法、及び医薬組成物が提供される。そのような化合物、方法及び医薬組成物は、神経変性疾患の少なくとも１つの症状を寛解させるのに有用である。そのような症状には、筋力の低下；そのような症状には筋力の低下；背筋を伸ばして座ったり、立ったり及び／または歩いたりすることができない、またはその能力の低下；神経筋活動の低下；１つ以上の筋肉の電気的活性の低下；呼吸の低下；補助なしで食べたり、飲んだり及び／または呼吸したりすることができない、またはその能力の低下；体重の減少または体重増加の減少；及び／または生存率の低下があげられる。
【背景技術】
【０００３】
近位脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、脊髄運動神経の喪失を特徴とする遺伝性神経変性疾患である。ＳＭＡは、早期発症の常染色体劣性疾患であり、乳児の主要な遺伝的死因である。ＳＭＡの重症度は患者によって異なるため、４つのタイプに分類されている。Ｉ型ＳＭＡは、出生時または６か月以内に発症する最も重症の形態であり、通常２年以内に死亡する。Ｉ型ＳＭＡの子供は、座ったり歩いたりすることができない。ＩＩ型ＳＭＡは中間形態であり、患者は座ることはできるが、立ったり歩いたりすることはできない。慢性型疾患であるＩＩＩ型ＳＭＡの患者は、通常、生後１８か月でＳＭＡを発症する（Ｌｅｆｅｂｖｒｅｅｔａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，１９９８，７，１５３１－１５３６）。ＩＶ型ＳＭＡはより穏やかな形態であり、通常１８歳以降、場合によっては１０歳以降に発症する。ＩＶ型ＳＭＡの患者は、限定的な軽度の運動障害があり、成人期に歩くことができ、一般に呼吸や栄養の問題はない（Ｆａｒｒａｒｅｔａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ，２０１７，８１，３５５－３６８；Ｄ’Ａｍｉｃｏｅｔａｌ．，ＯｒｐｈａｎｅｔＪ．ｏｆＲａｒｅＤｉｓｅａｓｅｓ，２０１１，６：７１）。
【０００４】
ＳＭＡの分子的機序は、運動神経生存遺伝子１（ＳＭＮ１）の両方のコピーの喪失であり、これはＳＭＮテロメア型としても知られ、ｓｎＲＮＰ生合成とリサイクルに関与すると考えられている多タンパク質複合体の一部であるタンパク質をコードする。ほぼ同一の遺伝子であるＳＭＮ２は、ＳＭＮセントロメア型としても知られている可能性があり、染色体５ｑ１３の重複領域に存在し、疾患の重症度を調節する。ＳＭＮ１とＳＭＮ２は同じタンパク質をコードする可能性があるが、通常のＳＭＮ１遺伝子の発現は完全長の運動神経生存（ＳＭＮ）タンパク質の発現のみをもたらし、ＳＭＮ２遺伝子の発現は２つの異なるタンパク質形態、完全長のＳＭＮ２タンパク質、及び切断型ＳＭＮ２タンパク質、ＳＭＮΔ７タンパク質をもたらす。ＳＭＮ２には、エキソン７の＋６の位置に翻訳的非表現突然変異が含まれているため、ＳＭＮ２転写産物にエキソン７が非効率的に含まれている。したがって、ＳＭＮ２の主な形態は、不安定で不活性なエキソン７を欠く切断型である（ＣａｒｔｅｇｎｉａｎｄＫｒａｉｎｅｒ，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２００２，３０，３７７－３８４）。ＳＭＮ２遺伝子の発現は、完全長ＳＭＮタンパク質の約１０～２０％、不安定／非機能性ＳＭＮΔ７タンパク質の８０～９０％をもたらす。ＳＭＮタンパク質は、スプライセオソームの組み立てで確立された役割を果たし、神経軸索及び神経末端でのｍＲＮＡ輸送を仲介する可能性もある。
【０００５】
本発明の目的は、ＳＭＡを治療するための化合物、方法及び医薬組成物を提供することである。
【発明の概要】
【０００６】
細胞または対象のＳＭＮ２ＲＮＡのスプライシングを調節するための化合物、方法及び医薬組成物が提供される。特定の実施形態で、ＳＭＮ２ＲＮＡのスプライシングを調節するのに有用な化合物は、オリゴマー化合物である。特定の実施形態で、オリゴマー化合物は、エキソン７を含むＳＭＮ２ＲＮＡの量を増加させる。特定の実施形態で、オリゴマー化合物は、完全長ＳＭＮ２タンパク質の発現を増加させる。特定の実施形態で、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態で、対象は神経変性疾患である。特定の実施形態で、対象は脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である。
【０００７】
神経変性疾患の少なくとも１つの症状を寛解させるのに有用な方法も提供される。特定の実施形態で、神経変性疾患はＳＭＡである。特定の実施形態で、症状には、筋力の低下；背筋を伸ばして座ったり、立ったり及び／または歩いたりすることができない、またはその能力の低下；神経筋活動の低下；１つ以上の筋肉の電気的活性の低下；呼吸の低下；補助なしで食べたり、飲んだり及び／または呼吸したりすることができない、またはその能力の低下；体重の減少または体重増加の減少；及び／または生存率の低下があげられる。特定の実施形態で、ＳＭＡを治療するための修飾オリゴヌクレオチドが本明細書で提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
上記の一般的な説明及び以下の詳細な説明はいずれもあくまで例示的かつ説明的なものに過ぎず、限定的なものではない点を理解されたい。本明細書において、単数形の使用は、別途明確に記述されない限り、複数形を含む。本明細書で使用されるとき、「または」の使用は、別途定めのない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（～を含む）」という用語、ならびに「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（～を含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｅｄ（含まれる）」等の他の形態の使用は、限定的なものではない。また、「要素」または「成分」等の用語は、別途明確に記述されない限り、１つのユニットを含む要素及び成分、ならびに２つ以上のサブユニットを含む要素及び成分の両方を包含する。
【０００９】
本明細書で使用される条項の見出しは、あくまで構成上の目的のものであって、記載される発明の主題を限定するものとして解釈されるべきではない。これらに限定されないが、特許、特許出願、記事、書籍、論文、ならびにＧｅｎＢａｎｋ及びＮＣＢＩ参照配列レコードを含む、本明細書で引用されるすべての文書、または文書の一部は、本明細書で考察される文書の一部に関して、ならびにそれらの全体が、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【００１０】
定義
具体的な定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学及び製薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの手順及び技法は、周知のものであり、当技術分野で一般的に使用されているものである。容認される場合、本開示の全体を通じて参照されるすべての特許、特許出願、特許出願公開、ならびに他の刊行物及び他のデータは、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
（【００１１】以降は省略されています）

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