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公開番号2025100656
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-03
出願番号2025064105,2021558479
出願日2025-04-09,2020-11-20
発明の名称ヘリカーゼ阻害剤に対するがん細胞の感受性を予測する方法
出願人中外製薬株式会社
代理人弁理士法人セントクレスト国際特許事務所
主分類C12Q 1/02 20060101AFI20250626BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】機能欠失型変異が生じているがん細胞をも特異的に標的とすることが可能な治療戦略の開発、より具体的には、TTKの変異及び/又はRad50の変異が生じているがん細胞を特異的に標的とする治療戦略の開発。
【解決手段】がん細胞の、ヘリカーゼ阻害剤に対する感受性を予測する方法であり、
TTKの変異及びRAD50の変異からなる第1群から選択される少なくとも1種の変異が検出されたがん細胞を、ヘリカーゼ阻害剤に対して感受性があると予測する工程を含む方法、並びに、
RAD50の変異、MRE11の変異、NBNの変異、DNA2の変異、及びRBBP8の変異からなる第2群から選択される少なくとも1種の変異が検出されたがん細胞を、ヘリカーゼ阻害剤に対して感受性があると予測する工程を含む方法。
【選択図】なし

特許請求の範囲【請求項１】
がん細胞の、ヘリカーゼ阻害剤に対する感受性を予測する方法であり、
ＴＴＫの変異及びＲＡＤ５０の変異からなる第１群から選択される少なくとも１種の変異が検出されたがん細胞を、ヘリカーゼ阻害剤に対して感受性があると予測する工程、
を含む、方法。
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
がん細胞の、ヘリカーゼ阻害剤に対する感受性を予測する方法であり、
（ａ）がん細胞におけるＴＴＫの変異及びＲＡＤ５０の変異からなる第１群から選択される少なくとも１種の変異の有無を検出する工程と、
（ｂ）前記変異が検出されたがん細胞を、ヘリカーゼ阻害剤に対して感受性があると予測する工程と、
を含む、方法。
【請求項３】
がん患者の、ヘリカーゼ阻害剤による治療に対する感受性を予測する方法であり、
がん患者由来の試料に含まれるがん細胞においてＴＴＫの変異及びＲＡＤ５０の変異からなる第１群から選択される少なくとも１種の変異が検出されたがん患者を、ヘリカーゼ阻害剤による治療に対して感受性があると予測する工程、
を含む、方法。
【請求項４】
がん患者の、ヘリカーゼ阻害剤による治療に対する感受性を予測する方法であり、
（ａ）がん患者由来の試料に含まれるがん細胞におけるＴＴＫの変異及びＲＡＤ５０の変異からなる第１群から選択される少なくとも１種の変異の有無を検出する工程と、
（ｂ）前記がん細胞において前記変異が検出されたがん患者を、ヘリカーゼ阻害剤による治療に対して感受性があると予測する工程と、
を含む、方法。
【請求項５】
ヘリカーゼ阻害剤によるがん治療の対象とするがん患者を選別する方法であり、
がん患者由来の試料に含まれるがん細胞においてＴＴＫの変異及びＲＡＤ５０の変異からなる第１群から選択される少なくとも１種の変異が検出されたがん患者を、ヘリカーゼ阻害剤によるがん治療の対象として選別する工程、
を含む、方法。
【請求項６】
ヘリカーゼ阻害剤によるがん治療の対象とするがん患者を選別する方法であり、
（ａ）がん患者由来の試料に含まれるがん細胞におけるＴＴＫの変異及びＲＡＤ５０の変異からなる第１群から選択される少なくとも１種の変異の有無を検出する工程と、
（ｂ）前記がん細胞において前記変異が検出されたがん患者を、ヘリカーゼ阻害剤によるがん治療の対象として選別する工程と、
を含む、方法。
【請求項７】
がんを治療する方法であり、
がん患者由来の試料に含まれるがん細胞においてＴＴＫの変異及びＲＡＤ５０の変異からなる第１群から選択される少なくとも１種の変異が検出されたがん患者に対して、ヘリカーゼ阻害剤を投与する工程、
を含む、方法。
【請求項８】
がんを治療する方法であり、
（ａ）がん患者由来の試料に含まれるがん細胞におけるＴＴＫの変異及びＲＡＤ５０の変異からなる第１群から選択される少なくとも１種の変異の有無を検出する工程と、
（ｂ）前記がん細胞において前記変異が検出されたがん患者に対して、ヘリカーゼ阻害剤を投与する工程と、
を含む、方法。
【請求項９】
前記ヘリカーゼ阻害剤が、ＷＲＮ阻害剤である、請求項１～８のうちのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記がん細胞が、ＭＳＨ３の変異がさらに検出されるがん細胞である、請求項１～９のうちのいずれか一項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘリカーゼ阻害剤に対するがん細胞の感受性を予測する方法に関する。また本発明は、ヘリカーゼ阻害剤による治療に対するがん患者の感受性を予測する方法、ヘリカーゼ阻害剤によるがん治療の対象とするがん患者を選別する方法、がんの治療方法、がんの治療に用いる化合物のスクリーニング方法、及びがん治療剤に関する。
続きを表示（約 2,400 文字）【背景技術】
【０００２】
近年、ゲノムシークエンス技術の急速な進歩によって、がん細胞における固有の遺伝子変異を含むゲノム情報を解読することが可能となっている。その中で、抗がん剤開発では、ＥＧＦＲ遺伝子変異、ＢＲＡＦ遺伝子変異、ＡＬＫ融合遺伝子等に代表されるような、機能獲得型の遺伝子変異が生じたがん細胞に特異的に、その機能を阻害する阻害剤の創薬がなされている（非特許文献１～３）。これらの遺伝子変異を有するがん細胞を標的とする、同がん細胞に特異的な治療方法は、がんへの選択性が高く、効果の高い治療方法である。
【０００３】
また、例えば、ＭＳＩ－Ｈ（高頻度マイクロサテライト不安定性）を示すがん細胞においては、その生存がＷＲＮ（ウェルナーシンドロームプロテイン）に依存することが報告されており（非特許文献４～７）、ＷＲＮを阻害する治療が、かかるＭＳＩ－Ｈを示すがん細胞を特異的に標的にできると考えられている。
【０００４】
一方で、ヒトのがん細胞で発見される遺伝子変異には、上記の機能獲得型のみならず、逆に機能欠失型の遺伝子変異も含まれる。機能欠失型の遺伝子変異は、その遺伝子変異特異的な創薬が困難であり、機能獲得型の遺伝子変異を有するがん細胞を標的とする治療とは異なる治療戦略が必要である。
【０００５】
機能欠失型変異が生じているがん細胞を特異的に標的化できた数少ない成功例としては、ＢＲＣＡ１／２欠損型腫瘍に対するＰＡＲＰ阻害剤が挙げられる（非特許文献８）。しかしながら、これ以外の機能欠失型変異が生じているがん細胞を特異的に標的とする治療戦略は、現在のところ、依然として開発されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
ＭａｋｏｔｏＭａｅｍｏｎｄｏら，ＮＥＪＭ２０１０Ｊｕｎ２４；３６２（２５），ｐ．２３８０－２３８８
ＰａｕｌＢ．Ｃｈａｐｍａｎら，ＮＥＪＭ２０１１Ｊｕｎ３０；３６４（２６），ｐ．２５０７－２５１６
Ｄ．ＲｏｓｓＣａｍｉｄｇｅら，ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ．２０１９Ｊｕｌ；１４（７），ｐ．１２３３－１２４３
ＬｏｒｎＫａｔｅｇａｙａら，ｉＳｃｉｅｎｃｅ１３，Ｍａｒｃｈ２９，２０１９，ｐ．４８８－４９７
ＳｉｍｏｎｅＬｉｅｂら，ｅＬｉｆｅ２０１９，８：ｅ４３３３３，ＤＯＩ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．７５５４／ｅＬｉｆｅ．４３３３３
ＥｄｍｏｎｄＭ．Ｃｈａｎら，Ｎａｔｕｒｅ．２０１９Ａｐｒｉｌ，５６８（７７５３），ｐ．５５１－５５６
ＦｉｏｎａＭＢｅｈａｎら，Ｎａｔｕｒｅ．２０１９Ａｐｒｉｌ，５６８（７７５３），ｐ．５１１－５１６
Ｋ．Ｍｏｏｒｅら，ＮＥＪＭ２０１８Ｄｅｃ２７；３７９（２６），ｐ．２４９５－２５０５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は上記状況に鑑みてなされたものである。本発明は、機能欠失型変異が生じているがん細胞をも特異的に標的とすることが可能な治療戦略の開発を目的とするものであり、より具体的には、ＴＴＫの変異及びＲＡＤ５０の変異からなる第１群から選択される少なくとも１種の変異、及び／又は、ＲＡＤ５０の変異、ＭＲＥ１１の変異、ＮＢＮの変異、ＤＮＡ２の変異、及びＲＢＢＰ８の変異からなる第２群から選択される少なくとも１種の変異が検出されるがん細胞を特異的に標的とする治療戦略の開発を目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ね、先ず、約７０株のがん細胞株について網羅的に、ｓｉＲＮＡによるＷＲＮの発現抑制をおこない、増殖の抑制が確認された細胞株に共通する変異を解析した。その結果、ＴＴＫの変異及びＲＡＤ５０の変異からなる第１群から選択される少なくとも１種の変異（好ましくは、機能欠失型変異）が生じているがん細胞に共通して、ＷＲＮ等のヘリカーゼの発現抑制や機能阻害を行うと、当該がん細胞の増殖が顕著に抑制される一方、ＴＴＫの変異及びＲＡＤ５０の変異のうちのいずれも生じていない細胞においては、このような増殖抑制が生じないことを見出した。
【０００９】
さらに本発明者らは、対象のがん細胞株を追加し、上記約７０株のがん細胞株を含む約２００株のがん細胞株について網羅的に解析した。その結果、上記第１群から選択される変異に加えて、ＲＡＤ５０の変異、ＭＲＥ１１の変異、ＮＢＮの変異、ＤＮＡ２の変異、及びＲＢＢＰ８の変異からなる第２群から選択される少なくとも１種の変異（好ましくは、機能欠失型変異）が生じているがん細胞においても共通して、ヘリカーゼの発現抑制や機能阻害を行うと、当該がん細胞の増殖が抑制されることを見出した。
【００１０】
また、上記の変異は、例えば、ＭＳＩ－Ｈを示すがん細胞でも高頻度で確認される変異の一部である。上記のように、ＭＳＩ－Ｈは、ヘリカーゼであるＷＲＮを阻害する治療の標的となるがん細胞選択のための指標とできると考えられている（例えば、非特許文献４～７）。しかしながら、本発明者らは、ＭＳＩ－Ｈを示していても、上記の変異、特に、上記第２群から選択される変異のうちのいずれも生じていないがん細胞においては、上記の増殖抑制が生じないことを見出した。よって、上記の新たに見出された変異は、ＭＳＩ－Ｈを示すか否かに関わらず、ヘリカーゼを阻害する治療の標的となるがん細胞選択のための指標とすることができ、かつ、ＭＳＩ－Ｈよりも前記がん細胞選択のためのより特異的な指標とすることができる。
（【００１１】以降は省略されています）

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