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公開番号2025081776
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-27
出願番号2025035425,2023144737
出願日2025-03-06,2019-06-28
発明の名称難溶性の塩基性薬剤を含有する医薬組成物
出願人中外製薬株式会社
代理人個人,個人
主分類A61K 31/5377 20060101AFI20250520BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】難溶性の塩基性薬剤の高用量製剤を製造する方法を提供する。
【解決手段】式(I)で示される化合物又はその塩、界面活性剤及び塩基性物質を含有する医薬組成物を含む固形製剤の製造方法であって、式(I)で示される化合物を、前記界面活性剤、塩基性物質、及び添加剤と共に混合後、圧縮成形することを含み、前記塩基性物質が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、L-アルギニン、メグルミン、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される1以上の物質である、製造方法とする。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
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で示される化合物又はその塩、界面活性剤及び塩基性物質を含有する医薬組成物を含む固
形製剤の製造方法であって、前記式（Ｉ）で示される化合物を、前記界面活性剤、塩基性
物質、及び添加剤と共に混合後、圧縮成形することを含み、前記塩基性物質が、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム、Ｌ－アルギニン、メグルミン、酸化マグネシウム、水酸化マ
グネシウム、炭酸マグネシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される１以上
の物質である、製造方法。
続きを表示（約 890 文字）【請求項２】
前記界面活性剤が陰イオン界面活性剤である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記陰イオン界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項２に記載の製造方法
。
【請求項４】
更に崩壊剤を含む請求項１乃至３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
式（Ｉ）で示される化合物又はその塩と界面活性剤との重量比が１００：３～１００：
５０である、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記崩壊剤を５重量％以上含有する請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
前記崩壊剤が、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナト
リウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される１以上の物質である
、請求項４または６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記塩基性物質が、無機の塩基性物質及び有機の塩基性物質からなる群から選択される
１以上の物質である、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
前記塩基性物質を５重量％以上含有する請求項１乃至８のいずれか一項に記載の製造方
法。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
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で示される化合物又はその塩、界面活性剤及び塩基性物質を含有する医薬組成物を含む固
形製剤であって、前記固形製剤の単位製剤あたり、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩
を、フリー体換算量で１５０ｍｇ～８００ｍｇ含有する圧縮成形された固体製剤であって
、前記塩基性物質が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、Ｌ－アルギニン、メグルミン
、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム及び炭酸水素ナトリウムか
らなる群から選択される１以上の物質を含む、固形製剤。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、難溶性の塩基性薬剤、特に式（Ｉ）で示される化合物の高用量製剤に適した
医薬組成物、その高用量錠剤等に関する。
続きを表示（約 6,200 文字）【背景技術】
【０００２】
ＡｎａｐｌａｓｔｉｃＬｙｍｐｈｏｍａＫｉｎａｓｅ（ＡＬＫ）はインスリン受容
体ファミリ－に属する受容体型チロシンキナーゼの一つであり（非特許文献１、非特許文
献２）、ＡＬＫの遺伝子異常は他の遺伝子と融合した異常キナーゼの生成を引き起こすこ
とが報告されている。
ＡＬＫの異常を伴う疾患として、例えばがん及びがん転移（非特許文献１、特許文献１
）、うつ、認知機能障害（非特許文献２）等が知られており、ＡＬＫ阻害剤の提供はそれ
らの疾患の有効な治療及び予防薬を提供する。
ＡＬＫ阻害作用を有する化合物として、式（Ｉ）で示される化合物（化合物名：９－エ
チル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－
１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニト
リル）
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等が知られている（特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５）。
式（Ｉ）で示される化合物は難溶性の塩基性薬剤であり、その製剤化において、溶解補
助剤を共存させた組成物とすること（特許文献３）や、式（Ｉ）で示される化合物又はそ
の塩を含む顆粒を形成し、該顆粒を崩壊剤と共存させることにより、溶出性の良好なカプ
セル剤とすること（特許文献５）が報告されている。
式（Ｉ）で示される化合物のような難溶性の塩基性薬剤を有効成分とする医薬製剤は、
経口投与した場合、一般にバイオアベイラビリティが低いため、有効成分のバイオアベイ
ラビリティを向上させ、経口吸収性を改善するために、通常、高用量製剤が用いられる。
一方、水難溶性又は不溶性の薬物の場合、高用量で圧縮成形（錠剤化）するとその特性と
して水難溶性又は不溶性がより強くなる傾向があるため、溶出性や経口吸収性に問題があ
った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
ＪＰ２００９－１００７８３（Ａ）
特許４５８８１２１号
特許４９１８６３０号
特許５００６９８７号
特許５８５９７１２号
【非特許文献】
【０００４】
Ｎａｔｕｒｅ、第４４８巻、第５６１－５６６頁、２００７年
Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第３３巻、第６８５－７００頁、２００８年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
難溶性の塩基性薬剤、特に式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含む医薬組成物の改
善された吸収性を実現するために、優れた崩壊性及び溶出性を有する高用量製剤が求めら
れている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
かかる状況の下、本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、塩基性
物質を難溶性の塩基性薬剤、特に式（Ｉ）で示される化合物又はその塩に添加した医薬組
成物とすることで、当該組成物を錠剤化した際の崩壊時の不浸透性被膜の形成を防ぎ、溶
出性の良好な高用量錠剤が得られることを見出した。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）式（Ｉ）で示される化合物又はその塩、界面活性剤及び塩基性物質を含有する医薬
組成物。
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（２）前記界面活性剤が陰イオン界面活性剤である、（１）に記載の組成物。
（３）前記陰イオン界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、（２）に記載の組成物
。
（４）更に崩壊剤を含む（１）～（３）のいずれかに記載の組成物。
（５－１）式（Ｉ）で示される化合物又はその塩と界面活性剤との重量比が１００：３～
１００：５０である、（１）～（４）のいずれかに記載の組成物。
（５－２）式（Ｉ）で示される化合物又はその塩と界面活性剤との重量比が１００：１２
．５～１００：２５である、（１）～（４）のいずれかに記載の組成物。
（５－３）式（Ｉ）で示される化合物又はその塩と界面活性剤との重量比が１００：２５
である、（１）～（４）のいずれかに記載の組成物。
（６－１）前記崩壊剤を５重量％以上含有する（４）又は（５）に記載の組成物。
（６－２）前記崩壊剤を７．５重量％以上含有する（４）又は（５）に記載の組成物。
（６－３）前記崩壊剤を８．５重量％以上含有する（４）又は（５）に記載の組成物。
（６－４）前記崩壊剤を１０重量％以上含有する（４）又は（５）に記載の組成物。（７
－１）前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセル
ロース、カルメロースカルシウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコ
シデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸及びカルメロ
ースからなる群から選択される１以上の物質である、（４）～（６）のいずれかに記載の
組成物。
（７－２）前記崩壊剤が、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコー
ル酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される１以上の物
質である、（４）～（６）のいずれかに記載の組成物。
（７－３）前記崩壊剤が、カルメロースカルシウムである、（４）～（６）のいずれかに
記載の組成物。
（８）前記塩基性物質が、無機の塩基性物質及び有機の塩基性物質からなる群から選択さ
れる１以上の物質である、（１）～（７）のいずれかに記載の組成物。
（９－１）前記塩基性物質が、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－リシン、水酸化マグネシウム、
珪酸マグネシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム、Ｌ－アルギニン、メグルミン、酸化マグネシウム及び炭酸マグネシウムから
なる群から選択される１以上の物質である、（１）～（８）のいずれかに記載の組成物。
（９－２）前記塩基性物質が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、Ｌ－アルギニン、メ
グルミン、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、及び炭酸マグネシウムからなる群か
ら選択される１以上の物質である、（１）～（８）のいずれかに記載の組成物。
（９－３）前記塩基性物質が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム及
び炭酸マグネシウムからなる群から選択される１以上の物質である、（１）～（８）のい
ずれかに記載の組成物。
（９－４）前記塩基性物質が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムである、（１）～（８
）のいずれかに記載の組成物。
（９－５）前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）Ｕ
Ｓ２、Ｓ２、ＵＦＬ２、ＦＨ２、ＮＳ２Ｎ（富士化学工業株式会社）及びＰＴＵ－Ｆ（富
田製薬株式会社）からなる群から選択される１以上の物質である、（１）～（８）のいず
れかに記載の組成物。
（９－６）前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）Ｕ
【０００７】
（１１）（１）～（１０）のいずれかに記載の組成物を含有する錠剤。
（１２－１）単位製剤あたり、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を、フリー体換算量
で１５０ｍｇ～８００ｍｇ含有する（１）～（１１）のいずれかに記載の錠剤。
（１２－２）単位製剤あたり、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を、フリー体換算量
で１５０ｍｇ～４００ｍｇ含有する（１）～（１１）のいずれかに記載の錠剤。
（１２－３）単位製剤あたり、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を、フリー体換算量
で２００ｍｇ～３００ｍｇ含有する（１）～（１１）のいずれかに記載の錠剤。
（１３－１）ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル４％を含む日本薬局
方溶出試験液第１液を用いた日本薬局方溶出試験パドル法における溶出性が、３０分間で
４５％以上である、（１１）又は（１２）に記載の錠剤。
（１３－２）ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル４％を含む日本薬局
方溶出試験液第１液を用いた日本薬局方溶出試験パドル法における溶出性が、３０分間で
６０％以上である、（１１）又は（１２）に記載の錠剤。
（１３－３）ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル４％を含む日本薬局
方溶出試験液第１液を用いた日本薬局方溶出試験パドル法における溶出性が、３０分間で
７５％以上である、（１１）又は（１２）に記載の錠剤。
（１３－４）ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル４％を含む日本薬局
方溶出試験液第１液を用いた日本薬局方溶出試験パドル法における溶出性が、７５分間で
７０％以上である、（１１）又は（１２）に記載の錠剤。
（１３－５）ギ酸を３３ｍＬ及びポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル
２％を含む精製水９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験パドル法における溶出性が、
３０分間で４５％以上である、（１１）又は（１２）に記載の錠剤。
（１３－６）ギ酸を３３ｍＬ及びポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル
２％を含む精製水９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験パドル法における溶出性が、
３０分間で６０％以上である、（１１）又は（１２）に記載の錠剤。
（１３－７）ギ酸を３３ｍＬ及びポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル
２％を含む精製水９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験パドル法における溶出性が、
３０分間で７５％以上である、（１１）又は（１２）に記載の錠剤。
（１３－８）ギ酸を３３ｍＬ及びポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル
２％を含む精製水９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験パドル法における溶出性が、
７５分間で７０％以上である、（１１）又は（１２）に記載の錠剤。
（１３－９）試験液として水を用いた日本薬局方崩壊試験において、３０分時点で試料の
残留物を認めるが軟質の物質若しくは泥上の物質がわずかである、（１１）又は（１２）
に記載の錠剤。
（１３－１０）試験液として水を用いた日本薬局方崩壊試験において、３０分時点で試料
の残留物を認めない、（１１）又は（１２）に記載の錠剤。
（１３－１１）試験液として日本薬局方溶出試験液第１液を用いた日本薬局方崩壊試験に
おいて、３０分時点で試料の残留物を認めるが軟質の物質若しくは泥上の物質がわずかで
ある、（１１）又は（１２）に記載の錠剤。
（１３－１２）試験液として日本薬局方溶出試験液第１液を用いた日本薬局方崩壊試験に
おいて、３０分時点で試料の残留物を認めない、（１１）又は（１２）に記載の錠剤。
（１４）式（Ｉ）で示される化合物又はその塩、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－リシン、水酸
化マグネシウム、珪酸マグネシウム、炭酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム、Ｌ－アルギニン、メグルミン、酸化マグネシウム及び炭酸マグネシウムからなる
群から選択される１以上の塩基性物質、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含有する医薬組成
物。
（１４－１）式（Ｉ）で示される化合物又はその塩、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－リシン、
水酸化マグネシウム、珪酸マグネシウム、炭酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム、Ｌ－アルギニン、メグルミン、酸化マグネシウム及び炭酸マグネシウムから
【発明の効果】
【０００８】
本発明の組成物は、錠剤化による崩壊時の不浸透性膜形成を防ぎ、難溶性の塩基性薬剤
、特に式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を有効成分として含有する、溶出性や崩壊性
の良好な高用量製剤を提供することができる。また、溶出プロフィールの良好な高用量製
剤の製剤化を可能とすることにより、製剤の服用数を減らすことができ、服薬性の向上に
資する。
また、本発明の医薬組成物は、錠剤化の際に、顆粒の形成の有無に関わらず、溶出性の
良好な高用量錠剤が得られる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
参考例１の錠剤の溶出プロフィールを示す図である。
参考例１の錠剤のａ）試験前の外観、ｂ）試験後の外観、ｃ）試験後の中央切断面の写真を示す。
実施例８～１０の溶出プロフィールを示す図である。
実施例１１～１４の溶出プロフィールを示す図である。
実施例１５～１８の溶出プロフィールを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明について、以下に詳細に説明する。
本発明において「医薬組成物」とは、疾患の治療・予防などに用いられる、２以上の物
質の混合物を意味する。本発明の一つの態様として、当該医薬組成物は、医薬製剤の製造
に用いられる。「医薬製剤」とは、疾患の治療・予防などのための製剤を意味し、本発明
においては経口投与製剤が好ましい。「経口投与製剤」とは、経口的に投与することがで
きる製剤であり、活性成分は主に腸管から吸収される。
経口投与製剤としては、固形製剤ならびに液状製剤が含まれるが、本発明においては、
固形製剤が好ましく、具体的には、錠剤、カプセル剤、液剤、散剤、トローチ剤、咀嚼剤
、顆粒剤、ゲル剤、フィルム剤などの固形製剤が挙げられるが、なかでも錠剤が好ましい
。
本発明において錠剤を製する際は顆粒を用いても良いし、用いなくともよい。顆粒を用
いて錠剤を製造する場合は、顆粒の平均粒子径は、通常の製剤化に用いられる平均粒子径
であればよい。
（【００１１】以降は省略されています）

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