特許ウォッチ

公開番号2025106358
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-15
出願番号2025061016,2023572495
出願日2025-04-02,2023-01-06
発明の名称Nrf2活性化作用を有する含窒素複素環化合物
出願人中外製薬株式会社
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07D 237/32 20060101AFI20250708BHJP(有機化学)
要約【課題】Nrf2の活性化能を有する化合物を提供する。
【解決手段】式(1)で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
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[式中、X_a1はCR_a1またはNであり、X_a3はCR_a3またはNであり、R_a1、R_a2およびR_a3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびC₁-C₆アルコキシからなる群から選択され、X_b1、X_b2およびX_b3は、それぞれ独立して、CH₂、O、NH、SおよびC=Oからなる群から選択され、Yは置換基を有していてもよいC₆-C₁₀アリールまたは置換基を有していてもよい5～10員ヘテロアリールであり、Zは置換基を有していてもよいC₆-C₁₀アリール、置換基を有していてもよい5～10員ヘテロアリールまたは置換基を有していてもよいC₁-C₆アルキルである。]
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（１）：
TIFF
2025106358000693.tif
44
149
[式中、
Ｘ
ａ１
はＣＲ
ａ１
またはＮであり、
Ｘ
ａ３
はＣＲ
ａ３
またはＮであり、
Ｒ
ａ１
、Ｒ
ａ２
およびＲ
ａ３
は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ
１
－Ｃ
６
アルコキシからなる群から選択され、
Ｘ
ｂ１
、Ｘ
ｂ２
およびＸ
ｂ３
は、それぞれ独立して、ＣＨ
２
、Ｏ、ＮＨ、ＳおよびＣ＝Ｏからなる群から選択され、
ＹはＣ
６
－Ｃ
１０
アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ
６
－Ｃ
１０
アリールおよび５～１０員ヘテロアリールは、Ｒ
ｙ１
、Ｒ
ｙ２
、Ｒ
ｙ３
、Ｒ
ｙ４
およびＲ
ｙ５
からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
前記Ｒ
ｙ１
、Ｒ
ｙ２
、Ｒ
ｙ３
、Ｒ
ｙ４
およびＲ
ｙ５
は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル、Ｃ
２
－Ｃ
６
アルケニル、Ｃ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル、Ｃ
１
－Ｃ
６
アルコキシ、４～１０員ヘテロシクリルＣ
１
－Ｃ
６
アルコキシ、ヒドロキシＣ
２
－Ｃ
６
アルコキシ、４～１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ
１
－Ｃ
６
アルコキシ、Ｃ
１
続きを表示（約 5,600 文字）【請求項２】
Ｘ
ｂ１
がＣＨ
２
であり、Ｘ
ｂ２
がＣＨ
２
、Ｏ、ＮＨまたはＣ＝Ｏであり、Ｘ
ｂ３
がＣＨ
２
、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｘ
ｂ１
およびＸ
ｂ２
がＣＨ
２
であり、Ｘ
ｂ３
がＯであるか、
Ｘ
ｂ１
およびＸ
ｂ３
がＣＨ
２
であり、Ｘ
ｂ２
がＯであるか、
Ｘ
ｂ１
およびＸ
ｂ２
がＣＨ
２
であり、Ｘ
ｂ３
がＳであるか、
Ｘ
ｂ１
がＣＨ
２
であり、Ｘ
ｂ２
がＮＨであり、Ｘ
ｂ３
がＣ＝Ｏであるか、
Ｘ
ｂ１
およびＸ
ｂ２
がＣＨ
２
であり、Ｘ
ｂ３
がＮＨであるか、
Ｘ
ｂ１
がＣＨ
２
であり、Ｘ
ｂ２
がＣ＝Ｏであり、Ｘ
ｂ３
がＮＨであるか、
Ｘ
ｂ１
およびＸ
ｂ３
がＣＨ
２
であり、Ｘ
ｂ２
がＮＨであるか、
Ｘ
ｂ１
、Ｘ
ｂ２
およびＸ
ｂ３
がＣＨ
２
である、請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ
ａ１
がＣＲ
ａ１
であり、Ｘ
ａ３
がＣＲ
ａ３
またはＮである、請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｚがフェニル、ピリジルまたはＣ
２
－Ｃ
５
アルキルであり、前記フェニル、ピリジルおよびＣ
２
－Ｃ
５
アルキルはＲ
ｚ３
で置換され、かつＲ
ｚ１
、Ｒ
ｚ２
、Ｒ
ｚ４
およびＲ
ｚ５
からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ
ｚ３
が以下の置換基群Ｂ：
TIFF
2025106358000695.tif
15
149
から選択される基
（式中、
波線は前記フェニル、ピリジルまたはＣ
２
－Ｃ
５
アルキルとの結合点を表し、
Ｒ
５
はヒドロキシ、Ｃ
１
－Ｃ
６
アルコキシ、モノＣ
１
－Ｃ
６
アルキルアミノまたはＣ
１
－Ｃ
６
アルキルスルホニルアミノであり、
Ｒ
ｚ１
、Ｒ
ｚ２
、Ｒ
ｚ４
およびＲ
ｚ５
が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル、置換基を有していてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル（５～１０員ヘテロアリールＣ
１
－Ｃ
６
アルキル）アミノ、置換基を有していてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル（４～１０員ヘテロシクリル）アミノおよび置換基を有していてもよい４～８員環状アミノからなる群から選択される。）
である、
請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ
ｚ１
、Ｒ
ｚ２
およびＲ
ｚ５
が、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ
１
－Ｃ
６
アルキルからなる群から選択され、
Ｒ
ｚ４
が置換基を有していてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル（５～１０員ヘテロアリールＣ
１
－Ｃ
２
アルキル）アミノ、置換基を有していてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル（４～１０員ヘテロシクリル）アミノまたは置換基を有していてもよい４～８員環状アミノである、
請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｙがフェニルまたは６～１０員ヘテロアリールであり、前記フェニルおよび６～１０員ヘテロアリールは、Ｒ
ｙ１
、Ｒ
ｙ２
、Ｒ
ｙ３
、Ｒ
ｙ４
およびＲ
ｙ５
からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
前記Ｒ
ｙ１
、Ｒ
ｙ２
、Ｒ
ｙ３
、Ｒ
ｙ４
およびＲ
ｙ５
が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル、Ｃ
２
－Ｃ
４
アルケニル、Ｃ
３
－Ｃ
６
シクロアルキル、Ｃ
１
－Ｃ
３
アルコキシ、５～６員ヘテロシクリルＣ
１
－Ｃ
４
アルコキシ、ヒドロキシＣ
３
－Ｃ
６
アルコキシ、５～６員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ
１
－Ｃ
３
アルコキシ、Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキルアミノＣ
１
－Ｃ
３
アルコキシ、５～６員ヘテロアリールオキシ、Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキルチオ、環上の炭素原子に結合手を有しかつ置換基を有していてもよい５～６員飽和複素環基、環上の窒素原子に結合手を有しかつ置換基を有していてもよい４～１０員飽和複素環基、置換基を有していてもよい５～１０員ヘテロアリールおよびＣ
１
－Ｃ
３
アルキル（Ｃ
１
－Ｃ
３
アルコキシＣ
１
－Ｃ
２
アルキル）アミノからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｙがフェニルまたは６～１０員ヘテロアリールであり、前記フェニルおよび６～１０員ヘテロアリールは、Ｒ
ｙ３
が水素以外の基で置換され、かつＲ
ｙ１
、Ｒ
ｙ２
、Ｒ
ｙ４
およびＲ
ｙ５
からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
前記Ｒ
ｙ１
、Ｒ
ｙ２
、Ｒ
ｙ４
およびＲ
ｙ５
が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル、Ｃ
２
－Ｃ
４
アルケニル、Ｃ
３
－Ｃ
６
シクロアルキルおよびＣ
１
－Ｃ
３
アルコキシからなる群から選択され、
前記Ｒ
ｙ３
が、５～６員ヘテロシクリルＣ
１
－Ｃ
４
アルコキシ、ヒドロキシＣ
３
－Ｃ
６
アルコキシ、５～６員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ
１
－Ｃ
３
アルコキシ、Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキルアミノＣ
１
－Ｃ
３
アルコキシ、５～６員ヘテロアリールオキシ、Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキルチオ、環上の炭素原子に結合手を有しかつ置換基を有していてもよい５～６員飽和複素環基、環上の窒素原子に結合手を有しかつ置換基を有していてもよい４～１０員飽和複素環基、置換基を有していてもよい５～１０員ヘテロアリールまたはＣ
１
－Ｃ
３
アルキル（Ｃ
１
－Ｃ
３
アルコキシＣ
１
－Ｃ
２
アルキル）アミノである、
請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｚが以下の式（２）:
TIFF
2025106358000696.tif
37
149
[式中、
波線はＺの結合点を表し、
Ｒ
ｚ３
は以下の置換基群Ｂ：
TIFF
2025106358000697.tif
15
149
から選択される基
（式中、
波線は結合点を表し、
Ｒ
５
はヒドロキシ、Ｃ
１
－Ｃ
６
アルコキシ、モノＣ
１
－Ｃ
６
アルキルアミノまたはＣ
１
－Ｃ
６
アルキルスルホニルアミノである。）、
Ｘ
ｚ
はＣＲ
ｚ５
またはＮであり、
Ｒ
ｚ１
、Ｒ
ｚ２
およびＲ
ｚ５
は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ
１
－Ｃ
６
アルキルからなる群から選択され、
Ｒ
ｚ４
は置換基を有していてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル（５～１０員ヘテロアリールＣ
１
－Ｃ
２
アルキル）アミノ、置換基を有していてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル（４～１０員ヘテロシクリル）アミノまたは置換基を有していてもよい４～８員環状アミノである。］
で表される基である、
請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｙが以下の式（３）:
TIFF
2025106358000698.tif
39
149
[式中、
波線はＹの結合点を表し、
Ｘ
ｙ１
はＣＲ
ｙ３
またはＮであり、
Ｘ
ｙ２
はＣＲ
ｙ４
またはＮであり、
Ｘ
ｙ３
はＣＲ
ｙ５
またはＮであり、
Ｒ
ｙ１
およびＲ
ｙ５
は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ
１
－Ｃ
３
アルキルからなる群から選択され、
Ｒ
ｙ２
およびＲ
ｙ４
は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル、Ｃ
２
－Ｃ
４
アルケニル、Ｃ
３
－Ｃ
６
シクロアルキルおよびＣ
１
－Ｃ
３
アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ
ｙ３
は５～６員ヘテロシクリルＣ
１
－Ｃ
４
アルコキシ、ヒドロキシＣ
３
－Ｃ
６
アルコキシ、５～６員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ
１
－Ｃ
３
アルコキシ、Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキルアミノＣ
１
－Ｃ
３
アルコキシ、５～６員ヘテロアリールオキシ、Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキルチオ、環上の炭素原子に結合手を有しかつ置換基を有していてもよい５～６員飽和複素環基、環上の窒素原子に結合手を有しかつ置換基を有していてもよい４～１０員飽和複素環基、置換基を有していてもよい５～１０員ヘテロアリールまたはＣ
１
－Ｃ
３
アルキル（Ｃ
１
－Ｃ
３
アルコキシＣ
１
－Ｃ
２
アルキル）アミノであり、
Ｘ
ｙ１
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎｒｆ２活性化作用を有する含窒素複素環化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物およびそれらの利用に関する。また、それらを有効成分として含有する、医薬および医薬組成物に関する。
続きを表示（約 3,000 文字）【背景技術】
【０００２】
Ｎｒｆ２は様々な生体防御に関わる遺伝子群の制御因子であり、酸化的ストレスに応答し活性化する転写因子である。通常状態では、Ｎｒｆ２はＫｅａｐ１と結合し、ユビキチン化を受けプロテアソーム経路により分解されるが、ストレス状況下になるとＫｅａｐ１から遊離することで分解から回避し、核内へと移行する。その後、Ｎｒｆ２は小Ｍａｆ群因子とヘテロ２量体を形成し、抗酸化応答領域（ＡＲＥ，ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｓ）に結合することで下流分子の転写を誘導する。
【０００３】
Ｎｒｆ２の活性化は抗酸化作用に加え、抗炎症作用、抗線維化作用、抗アポトーシス作用など幅広い薬理作用を示し、様々な疾患に対して防護的に作用すると考えられている。具体的な疾患の例としては、神経変性疾患ではアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、フリードライヒ運動失調症、筋委縮性側索硬化症、肺疾患では突発性肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、肺動脈性肺高血圧症、喘息、腎臓疾患では慢性腎臓病、急性腎障害、眼科疾患ではブドウ膜炎、緑内障、加齢黄斑変性症、肝臓疾患では非アルコール性脂肪肝炎、免疫・炎症性疾患では多発性硬化症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎等が挙げられる（非特許文献３～７）。実際にＮｒｆ２活性化誘導作用を持つ化合物として、バルドキソロンメチル（ＣＤＤＯ－Ｍｅ，特許文献１）は様々な慢性腎臓病を対象に、また、ＲＴＡ－４０８（ｏｍａｖｅｌｏｘｏｌｏｎｅ，特許文献２）はフリードライヒ運動失調症等を対象にそれぞれ臨床試験が行われている。Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｕｍａｒａｔｅ（特許文献３）は多発性硬化症に対する治療薬として使用されている。しかしながら、これら化合物はＫｅａｐ１に共有結合する化合物である。バルドキソロンメチルの共有結合部位の非標的タンパク質との相互作用による心不全リスクの懸念が報告されている（非特許文献８）。
【０００４】
これまでに、Ｎｒｆ２活性化剤として、特許文献４に記載された化合物などが報告されている。しかしながら未だ臨床開発には至っておらず、非標的タンパク質との相互作用が軽減されることが期待される非共有結合型のＮｒｆ２活性化剤の開発が望まれている（非特許文献１～３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
国際公開第１９９９／０６５４７８号
国際公開第２０１４／１７６４１５号
国際公開第２０１６／０９０１５４号
国際公開第２０２０／１６５７７６号
【非特許文献】
【０００６】
ＭｅｄＣｈｅｍＣｏｍｍｕｎ，２０１７，８，２８６－２９４．
ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＲｅｓｅａｒｃｈ，２０２０，２９，８４６－８６７．
ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１９，１８，２９５－３１７．
ＯｘｙｄａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＬｏｎｇｅｖｉｔｙ，２０１９，ＡｒｔｉｃｌｅＩＤ９３７２１８２，１－２０．
ＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｒＤｉｓＭａｎａｇ，２０１７，７，９７－１００．
ＯｘｙｄａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＬｏｎｇｅｖｉｔｙ，２０１９，ＡｒｔｉｃｌｅＩＤ７０９０５３４，１－１７．
ＯｘｙｄａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＬｏｎｇｅｖｉｔｙ，２０２０，ＡｒｔｉｃｌｅＩＤ９４１０９５２，１－２２．
ＡｍＪＮｅｐｈｒｏｌ，２０１４，３９，４９９－５０８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、Ｎｒｆ２の活性化能を有し、共有結合性に起因する非標的タンパク質との相互作用を低減した低分子化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を提供することである。また、それらを有効成分として含有する、各種疾患、例えば神経変性疾患、肺疾患、腎疾患の予防剤または治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究を進めたところ、公知のＮｒｆ２活性化剤と化学構造が大きく異なる、式（Ｉ）で表される基本骨格を有する化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が、優れたＮｒｆ２活性化作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
すなわち、本発明の１つの側面において、以下の発明が提供される。
〔１〕
式（１）：
TIFF
2025106358000001.tif
44
149
[式中、
Ｘ
ａ１
はＣＲ
ａ１
またはＮであり、
Ｘ
ａ３
はＣＲ
ａ３
またはＮであり、
Ｒ
ａ１
、Ｒ
ａ２
およびＲ
ａ３
は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ
１
－Ｃ
６
アルコキシからなる群から選択され、
Ｘ
ｂ１
、Ｘ
ｂ２
およびＸ
ｂ３
は、それぞれ独立して、ＣＨ
２
、Ｏ、ＮＨ、ＳおよびＣ＝Ｏからなる群から選択され、
ＹはＣ
６
－Ｃ
１０
アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ
６
－Ｃ
１０
アリールおよび５～１０員ヘテロアリールは、Ｒ
ｙ１
、Ｒ
ｙ２
、Ｒ
ｙ３
、Ｒ
ｙ４
およびＲ
ｙ５
からなる群から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
前記Ｒ
ｙ１
、Ｒ
ｙ２
、Ｒ
ｙ３
、Ｒ
ｙ４
およびＲ
ｙ５
は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル、Ｃ
２
－Ｃ
６
アルケニル、Ｃ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル、Ｃ
１
－Ｃ
６
アルコキシ、４～１０員ヘテロシクリルＣ
１
－Ｃ
６
アルコキシ、ヒドロキシＣ
２
－Ｃ
６
アルコキシ、４～１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ
１
【発明の効果】
【００１０】
本発明に係る化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、Ｎｒｆ２活性化作用を有し、各種疾患、例えば神経変性疾患、肺疾患、腎疾患の予防剤または治療剤が提供される。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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