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公開番号2025084970
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-03
出願番号2025034246,2024001242
出願日2025-03-05,2017-09-28
発明の名称制御放出PTH化合物の投薬レジメン
出願人アセンディスファーマボーンディジージズエー/エス
代理人弁理士法人平木国際特許事務所
主分類A61K 38/29 20060101AFI20250527BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】副作用が低減された、より便利でより安全な副甲状腺機能低下症治療を提供する。
【解決手段】PTHで治療、管理、遅延又は予防することができる状態の治療、管理、遅延又は予防における使用のための、少なくとも1つの制御放出PTH化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を含む医薬組成物であって、24時間ごとに投与されるPTH 1-84についてのヒトにおいて前記24時間にわたって血清カルシウムを正常レベル内に維持するために必要なモル当量用量の70%以下に相当する前記制御放出PTH化合物の投薬量で、24時間に1回以下の頻度で投与される医薬組成物を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
PTHで治療、管理、遅延又は予防することができる状態の治療、管理、遅延又は予防における使用のための、少なくとも1つの制御放出PTH化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物であって、24時間ごとに投与されるPTH 1-84についてのヒトにおいて前記24時間にわたって血清カルシウムを正常レベル内に維持するために必要なモル当量用量の70%以下に相当する前記制御放出PTH化合物の投薬量で、24時間に1回以下の頻度で投与される医薬組成物。
続きを表示（約 650 文字）【請求項２】
24時間に1回投与される、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３】
週1回投与される、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４】
注射により投与される、請求項1～3のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５】
皮下注射により投与される、請求項1～4のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
ペン型注射器で投与される、請求項1～5のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
前記投薬量が、ヒトにおいて血清カルシウムを24時間にわたって正常レベル内に維持するために必要なPTH 1-84のモル当量用量の60%以下である、請求項1～6のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
前記PTH化合物が、配列番号51の配列を有するPTH分子又はPTH部分構造を含む、請求項1～7のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
前記制御放出PTH化合物が、水不溶性である、請求項1～8のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
前記水不溶性制御放出PTH化合物が、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)に非共有結合で組み込まれている少なくとも1つのPTH分子を含む、請求項9に記載の使用のための医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、PTHで治療、管理、遅延又は予防することができる状態の治療、管理、遅延又は予防における使用のための、少なくとも1つの制御放出PTH化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物であって、24時間ごとに投与されるPTH 1-84についてのヒトにおいて前記24時間にわたって血清カルシウムを正常レベル内に維持するために必要なモル当量用量の70%以下に相当する前記制御放出PTH化合物の投薬量で、24時間に1回以下の頻度で投与される医薬組成物、及び前記状態を治療、管理、遅延又は予防する方法に関する。
続きを表示（約 2,600 文字）【背景技術】
【０００２】
副甲状腺機能低下症は、カルシウム及びリン酸塩代謝の希少内分泌障害であり、ほとんどの場合、甲状腺の手術中の副甲状腺損傷又は除去の結果として起こる。副甲状腺機能低下症は、内分泌障害の中では珍しく、最近まで欠損ホルモン、副甲状腺ホルモン、すなわちPTHの補充により治療されていなかった。副甲状腺機能低下症の従来の治療法は、大用量のビタミンD及び経口カルシウム補給を含み、これは、有効であることが多いが、高カルシウム血症及び低カルシウム血症をもたらす血中Ca
2+
の顕著な動揺、過剰な尿カルシウム排泄、腎石灰化症、並びに血管、基底核、及び目の水晶体のものを含む異所性石灰化を伴う。
【０００３】
カルシウムは、人体に最も多く存在する無機質であり、その厳密な調節が、多くの生物学的機能、例えば、骨石灰化、筋収縮、神経伝導、ホルモン放出及び血液凝固に求められる。カルシウム濃度を可能な限り安定に維持することは、特に重要である。なぜなら、中枢神経系、筋肉及び外/内分泌腺を含む、様々な細胞系又は器官は、Ca
2+
の小さな変動にも大きく反応するからである。PTHは、カルシウム恒常性の主要調節因子である。
【０００４】
血清中Ca
2+
濃度に関連しての不適切に低いPTHレベルは、副甲状腺機能低下症の特徴であり、Ca
2+
の腎尿細管による再吸収の減少、そして同時に、リン酸塩の腎尿細管による再吸収の増加につながる。それ故、副甲状腺機能低下症の主な生化学的異常は、低カルシウム血症及び高リン血症である。この疾患の臨床的特徴は、低カルシウム血症の症状、例えば、口囲のしびれ感、異常知覚、及び手根/足の筋痙攣を含む。咽頭けいれん、テタニー、及びてんかん発作は、重篤な、生命を脅かす可能性のある、合併症である。高リン血症、及びカルシウム×リン酸生成物の増加は、血管系、脳、腎臓及び他の器官を含む、軟部組織における不溶性カルシウムリン酸複合体の異所性沈着の一因となる。
【０００５】
副甲状腺機能低下症の標準的治療法は、経口カルシウム及びビタミンD補給である。治療目標は、a)低カルシウム血症の症状を改善すること、b)空腹時血清カルシウムを下限正常範囲内に又はそれよりわずかに低く維持すること、c)空腹時血清リンを上限正常範囲内に、又はそれよりわずかに上昇した状態に維持すること、d)高カルシウム尿症を回避する又は最小にすること、e)カルシウム-リン酸生成物を正常上限よりはるかに低いレベルに維持すること、及びf)腎臓の異所性石灰化(結石及び腎石灰化症)及び他の軟部組織の異所性石灰化を回避することである。
【０００６】
大用量のカルシウム及び活性ビタミンDの、特に、高カルシウム尿症、腎臓結石、腎石灰化症及び異所性軟部組織石灰化に関しての、長期使用に対して、幾つかの懸念が生じる。加えて、カルシウム及び活性ビタミンDでの従来の治療法は、生活の質の愁訴を軽減せず、この疾患に特有の骨リモデリング異常を好転させもしない。要するに、改善された副甲状腺機能低下症療法が、非常に必要とされている。
【０００７】
2015年に、Natpara、PTH(1-84)は、副甲状腺機能低下症を有する患者においてビタミンD及びカルシウムの補助剤として1日1回の皮下注射が認可された。Natpara、PTH(1-84)は、プラセボで治療された治験参加者の3パーセントと比較して、PTH(1-84)で治療された治験参加者の42パーセントが、カルシウムサプリメント及び活性形態のビタミンDの低減用量で正常な血中カルシウムレベルを達成することを実証した極めて重要な治験に基づいて、低カルシウム血症の管理に認可された。注射後の血清カルシウムをモニターする時間経過の追跡により、PTH(1-84)で治療された患者の71パーセントは、24時間の間に1回以上の測定で高カルシウム血症を発症した。PTH(1-84)は、注射の2～8時間後に尿カルシウム排泄を低減させたが、24時間を過ぎると尿カルシウム排泄は変化しなかった。同様に、尿リン酸塩排出は、PTH(1-84)注射後の最初の8時間の間しか増加しなかった。
【０００８】
これは、この疾患の治療の重要な利点と言えるが、Natparaは、治療された患者において従来の治療法と比較して高カルシウム血症(血清中カルシウムレベル上昇)、低カルシウム血症(低い血清カルシウム)又は高カルシウム尿症(尿カルシウム増加)の発生率を低下させることができることを実証していない。
【０００９】
したがって、副甲状腺機能低下症のためのPTHに基づく改善された治療法が、非常に必要とされている。
【００１０】
PTH(1-34)、すなわちテリパラチドは、2002年にFDAにより骨粗鬆症の治療に認可された。PTH(1-34)は、副甲状腺機能低下症の治療のために、この適応症に認可されていないにもかかわらず、昔から使用されており、患者に1日2回又は3回の注射が施されてきた。より生理的なPTHレベルを助長するために、1日2回の注射と比較してポンプ送達により投与されるPTH(1-34)を用いる臨床研究が行われている。6ヶ月にわたって、ポンプ送達は、最小限の変動で正常な定常状態カルシウムレベルを生じさせ、PTH注射の直後に現れる血清及び尿中カルシウムレベルの上昇を回避した。PTH(1-34)がポンプにより投与されたときの尿カルシウム排泄の顕著な低下は、腎臓のカルシウム保存効果を実現するためにPTHが腎尿細管に連続的に曝露されなければならないことを示しうる。PTH(1-34)のポンプ送達は、骨代謝回転マーカー、血清カルシウムマーカー及び尿カルシウム排泄マーカーの同時正常化を達成した。これらの結果は、PTH(1-34)の1日用量より65パーセント低い用量で達成され、及びマグネシウム補給の必要性を1日2回のPTH(1-34)注射レジメンと比較して低減した。
（【００１１】以降は省略されています）

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