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公開番号2025083451
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-30
出願番号2025037046,2023036392
出願日2025-03-10,2010-12-06
発明の名称第VIII-Fc因子キメラおよびハイブリッドポリペプチドならびにその使用法
出願人バイオベラティブセラピューティクスインコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類A61K 47/68 20170101AFI20250523BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】第VIII-Fc因子キメラおよびハイブリッドポリペプチドならびにその使用法の提供。
【解決手段】本発明は、第VIII因子を投与する方法;第VIII因子を含むキメラおよびハイブリッドポリペプチドを投与する方法;第VIII因子を含むキメラおよびハイブリッドポリペプチド;このようなキメラおよびハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;このようなポリヌクレオチドを含む細胞;ならびにこのような細胞を用いてこのようなキメラおよびハイブリッドポリペプチドを産生する方法を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
特発的出血の治療を必要とする血友病Ａのヒト対象における、出血症状の発生率を低下させるための医薬組成物であって、凝固活性を有する機能的第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）とＦｃとを含む長時間作用性第ＶＩＩＩ因子ポリペプチドの治療的用量を含み、
該医薬組成物は、複数回投与で投与され、該治療的用量は、３日～５日の投与間隔で約２５ＩＵ／ｋｇ～約６５ＩＵ／ｋｇであることを特徴とし、静脈内投与される、前記医薬組成物。
続きを表示（約 580 文字）【請求項２】
複数回投与の各々が２５ＩＵ／ｋｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
複数回投与の各々が５０ＩＵ／ｋｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
複数回投与の各々が６５ＩＵ／ｋｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
投与間隔が３日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
投与間隔が４日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
投与間隔が５日である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記治療的用量が、約２５ＩＵ／ｋｇ、約３０ＩＵ／ｋｇ、約３５ＩＵ／ｋｇ、約４０ＩＵ／ｋｇ、約４５ＩＵ／ｋｇ、約５０ＩＵ／ｋｇ、約５５ＩＵ／ｋｇ、約６０ＩＵ／ｋｇ、または約６５ＩＵ／ｋｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記長時間作用性第ＶＩＩＩ因子ポリペプチドがペグ化されている、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記長時間作用性第ＶＩＩＩ因子ポリペプチドが、ＦＶＩＩＩＦｃ単量体二量体ハイブリッドである、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、止血障害の治療法の分野に関する。
続きを表示（約 2,200 文字）【背景技術】
【０００２】
血友病Ａは、ＦＶＩＩＩ活性の欠損をもたらす第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）遺伝子における突然変異および／または欠失に起因するＸ関連出血障害である（Ｐｅｙｖａｎｄｉ
ｅｔａｌ．２００６）。この疾患は、特発性出血や外傷後の過剰な出血により特徴付けられる。長い期間にわたり、筋肉や関節中に繰り返し出血し（幼少期に始まることが多い）、その結果、血友病性関節症や不可逆的な関節損傷が起こる。この損傷は進行性であり、関節の可動性が非常に限定されたり、筋萎縮症や慢性痛が起こったりする可能性がある（非特許文献１（その全体として参照により本明細書中に組み込まれる））。
【０００３】
Ａ２ドメインは第ＶＩＩＩ因子分子の凝固促進活性に必要である。研究により、ブタ第ＶＩＩＩ因子はヒト第ＶＩＩＩ因子よりも６倍高い凝固促進活性を有することが示され（非特許文献２）、ヒト第ＶＩＩＩ因子とブタ第ＶＩＩＩ因子との間の凝固活性の差は、ヒトＡ２ドメインおよびブタＡ２ドメインにおける１以上の残基間のアミノ酸配列の差に基づくようである（非特許文献３）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【０００４】
血友病Ａの治療は、ＦＶＩＩＩ活性を正常レベルの１～５％まで回復させて、特発性出血を予防することを目標とする補充療法による（非特許文献４（その全体が参照により本明細書中に組み込まれる）。出血症状をオンデマンドで治療するため、または予防的に治療することにより起こる出血症状を予防するために利用可能な血漿由来の組換えＦＶＩＩＩ製品がある。これらの製品の半減期に基づき、治療レジメンでは頻繁に静脈内投与することが必要とされる。そのような頻繁な投与は痛みを伴い、かつ不都合である。
【０００５】
死亡率の低下、関節損傷の予防、および生活の質の改善は、血漿由来の組換えＦＶＩＩＩの開発による重要な功績である。出血を長期間予防することが、血友病Ａ患者の治療における別の重要な進展となるであろう。しかし、現在まで、長期の保護を可能にする製品は開発されていない。したがって、現行の治療法よりも許容性かつ有効な、第ＶＩＩＩ因子欠乏に起因する血友病の改善された治療法が依然として必要とされる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｍｅｒｃｈａｎ，Ｅ．Ｃ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．２９：８７－９６（２００３）
Ｌｏｌｌａｒ，Ｐ．，ａｎｄＥ．Ｔ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１２４８１－１２４８６（１９９１）
Ｌｏｌｌａｒ，Ｐ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：２３６５２－２３６５７（１９９２）
Ｍａｎｎｕｃｃｉ，Ｐ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：１７７３－１７７９（２００１）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、第ＶＩＩＩ因子を投与する方法；第ＶＩＩＩ因子を含むキメラポリペプチドおよびそのようなキメラポリペプチドのハイブリッドを投与する方法；第ＶＩＩＩ因子を
含むキメラポリペプチドおよびそのようなキメラポリペプチドのハイブリッド；そのようなキメラおよびハイブリッドポリペプチドをコード化するポリヌクレオチド；そのようなポリヌクレオチドを含む細胞；ならびにそのような細胞を用いてそのようなキメラおよびハイブリッドポリペプチドを産生する方法を提供する。
【０００８】
本発明は、第ＶＩＩＩ因子を、それを必要とする対象に投与する方法であって、この対象に、治療量のキメラ第ＶＩＩＩ因子ポリペプチド、たとえばキメラ第ＶＩＩＩ－Ｆｃ因子ポリペプチドを、当量の、非第ＶＩＩＩ因子部分を含まない前記第ＶＩＩＩ因子（前記第ＶＩＩＩ因子部分からなるポリペプチド）、例えばＦｃ部分を含まない前記第ＶＩＩＩ因子に必要であるよりも少なくとも約１．５倍長い投与間隔で投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
投与間隔は、当量の、Ｆｃ部分などの非第ＶＩＩＩ因子部分を含まない前記第ＶＩＩＩ因子（前記第ＶＩＩＩ因子部分からなるポリペプチド）に必要であるよりも、少なくとも約１．５～６倍長いか、１．５～５倍長いか、１．５～４倍長いか、１．５～３倍長いか、または１．５～２倍長くてもよい。投与間隔は、当量の、Ｆｃ部分などの非第ＶＩＩＩ因子部分を含まない前記第ＶＩＩＩ因子（前記第ＶＩＩＩ因子部分からなるポリペプチド）に必要であるよりも少なくとも約１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５または６倍長くてもよい。投与間隔は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４日ごとまたはそれ以上であってよい。
【００１０】
投与間隔は、少なくとも約１．５～５、１．５、２、３、４、もしくは５日またはそれ以上であってよい。
（【００１１】以降は省略されています）

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