特許ウォッチ

公開番号2025072517
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-09
出願番号2025017540,2021533996
出願日2025-02-05,2020-07-17
発明の名称フェノール誘導体の製造方法
出願人日本ケミファ株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 471/08 20060101AFI20250430BHJP(有機化学)
要約【課題】モルヒナン骨格のベンゼン環の還元反応を制御しながら4位フェノール性水酸基を除去する、汎用性の高いモルヒナン誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】一般式(IV):
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025072517000062.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">38</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">170</com:WidthMeasure> </com:Image>
(式中、R¹⁶は、置換/非置換のC_6-10アリール基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基等を表し、R¹⁷は、C_1-10アルキル基、置換/非置換のC_6-10アリール-C_1-5アルキル基若しくはC_3-6アルケニル基、又はトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基若しくはtert-ブチルジフェニルシリル基を表す)で表されるモルヒナン誘導体に、金属リチウム、及び液体アンモニア等を作用させる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
次の一般式（Ａ）：
TIFF
2025072517000060.tif
63
170
（式中、Ｒ
ｐ１
は置換基を有していてもよいＣ
６－１０
アリール基を表し、
Ｒ
ｐ２
は低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又はシリル系保護基を表し、
そして、Ｒ
ｑ１
、Ｒ
ｑ２
、Ｒ
ｑ３
及びＲ
ｑ４
は、同一又は異なって、水素原子又は任意の置換基を表すか、又は
Ｒ
ｑ１
、Ｒ
ｑ２
、Ｒ
ｑ３
及びＲ
ｑ４
のうち、隣接する２個で環を形成していてもよい。）
で表される化合物、又は前記化合物の互変異性体、立体異性体若しくは同位体に、金属リチウム、及び液体アンモニア又は一級アミンを作用させることを特徴とする、
次の一般式（Ｂ）：
TIFF
2025072517000061.tif
64
170
(式中、Ｒ
ｑ１
、Ｒ
ｑ２
、Ｒ
ｑ３
及びＲ
ｑ４
は前記と同じ意味を表す。)
で表されるフェノール誘導体、又は前記フェノール誘導体の塩、互変異性体、立体異性体若しくは同位体の製造方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェノール誘導体の製造方法に関する。
本願は、２０１９年７月１９日に、日本に出願された特願２０１９－１３４０８３号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
続きを表示（約 1,900 文字）【背景技術】
【０００２】
次式で表されるモルヒナン骨格を有する化合物の中には、モルヒネやブプレノルフィンのようにオピオイド受容体に結合し鎮痛・鎮咳などの優れた薬理活性を示すものが知られている。
【０００３】
TIFF
2025072517000001.tif
77
170
（本明細書中、単に位置番号のみを記載している場合は、上記構造式の位置番号を示す。）
これらの化合物は上記モルヒナン骨格４位と５位の間にエーテル架橋（通称４，５－エポキシ環）を有するものが多く知られているが、半合成医薬品としては、ブトルファノールやレバロファンのように、モルヒナン骨格４位と５位の間にエーテル架橋を有さない誘導体も多数報告されている。
【０００４】
TIFF
2025072517000002.tif
45
170
【０００５】
TIFF
2025072517000003.tif
63
170
これらの誘導体の製造においては、下記に示すように、モルヒナン骨格中に４，５－エポキシ環を有する公知のモルヒナン誘導体（ｉ）を出発原料とし、第１工程で４，５－エポキシ環を開環させ４位フェノール体（ｉｉ）とした後に、第２工程で生じた４位フェノール性水酸基をウルマン反応などによりフェノキシ基に変換して化合物（ｉｉｉ）－１とし、更に第３工程でアルカリ金属を用いるバーチ還元あるいはベンケサー還元などにより４位のフェノキシ基を除去し化合物（ｉｖ）へと導く手法が汎用されている（ルート１）。また、別法としては第１工程で生じたフェノール性水酸基を第２工程でトリフラート化し、化合物（ｉｉｉ）－２とした後、第３工程でトリエチルシランなどのヒドリド源となる求核剤存在下、パラジウム触媒反応によりトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を除去し、化合物（ｉｖ）へと導く方法も報告されている(ルート２)。
【０００６】
TIFF
2025072517000004.tif
128
170
【０００７】
TIFF
2025072517000005.tif
84
170
これらの反応は通常、生物活性の発現に重要な役割を担っている３位フェノール性水酸基をアルキル基（主にメチル基）等で保護した誘導体で反応を行うことが多い。そのため、最終目的とする生理活性物質（ｖ）の製造においては、最終的には別途３位水酸基の保護基として導入したアルキル基を除去する工程を必要とするが、特にメチル基の除去は、三臭化ホウ素などの毒性、腐食性の高い試薬を使用するなど、工業規模の製造に適用するには多くの課題を有している。
第３工程の脱水酸基化反応をバーチ還元あるいはベンケサー還元によって行う場合、アルカリ金属としてナトリウムを用いた例が多数報告されている。
例えば非特許文献１には、ベンゼン環上に２，４－ジアミノフェニルオキシ基を有する化合物１に、液体アンモニア中で金属ナトリウムを作用させることで脱フェノキシ化された化合物２の合成例が開示されている。
【０００８】
TIFF
2025072517000006.tif
76
170
また、特許文献１のＥＸＡＭＰＬＥ１では、４－フェノキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシモルヒナン（ＩＩＩ）に、液体アンモニア中、－４０℃で金属ナトリウムを作用させることにより、１４β－ヒドロキシ－３－メトキシモルヒナン（ＩＶ）を合成した例が開示されている。
【０００９】
TIFF
2025072517000007.tif
68
170
また、非特許文献２には、フェノキシ基を有する化合物１１に、液体アンモニア中、－７８℃から室温で金属ナトリウムを作用させることにより、脱フェノキシ化された化合物１２の合成例が開示されている。
【００１０】
TIFF
2025072517000008.tif
67
170
また、非特許文献３にも、非特許文献２と同様の脱フェノキシ反応が記述されている。すなわち、スキーム１では、化合物１１から３工程の変換反応を行ない化合物１２aを得、更に化合物１３aとした後、塩化メチレン中、三臭化ホウ素を作用させ脱メチル化反応を行い化合物６aを得る方法が開示されている。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許