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公開番号2025069249
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-30
出願番号2025011885,2024513686
出願日2025-01-28,2023-02-28
発明の名称多重特異性抗体およびその使用
出願人ファイザー・インク
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 16/24 20060101AFI20250422BHJP(有機化学)
要約【課題】IL-33に関連する疾患または状態の処置において有用な抗体を提供する。
【解決手段】IL-33に特異的に結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域(IL33-VH)および軽鎖可変領域(IL33-VL)を含み、特定のアミノ酸配列を有するCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、抗体が提供される。
【選択図】図37
特許請求の範囲【請求項１】
ＩＬ－３３に特異的に結合する単離された抗体であって、重鎖可変領域（ＩＬ３３－ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＩＬ３３－ＶＬ）を含み、ＣＤＲ－Ｈ１が、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ２が、配列番号６１のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ３が、配列番号７２のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ－Ｌ１が、配列番号７５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ－Ｌ２が、配列番号７６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ－Ｌ３が、配列番号７７のアミノ酸配列を含む、抗体。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－３３、ＴＳＬＰ、およびｐ４０のうちの１つまたは複数に特異的に結合する抗体に関する。本発明は、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－３３、またはＴＳＬＰのうちの１つに結合する抗体にさらに関する。本発明は、ＩＬ－４およびＩＬ－１３、ならびに少なくとも１つの他の標的に特異的に結合する多重特異性抗体にさらに関する。本発明は、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、およびＩＬ－３３、ＴＳＬＰ、またはｐ４０のうちの１つに結合する多重特異性抗体に関する。本発明は、関連する分子、例えば、そのような抗体または多重特異性抗体をコードする核酸、組成物、ならびに関連する方法、例えば、そのような抗体および多重特異性抗体を産生および精製するための方法、ならびに診断法および治療法におけるそれらの使用にも関連する。
続きを表示（約 3,500 文字）【０００２】
配列表に対する言及
「本出願は、．ｘｍｌフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２３年２月９日に作成された前記．ｘｍｌファイルは、ＰＣ０７２７９９ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌという名称であり、サイズが２５２ＫＢである。」
【背景技術】
【０００３】
背景
本発明は、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－３３、ＴＳＬＰ、およびｐ４０のうちの１つまたは複数に特異的に結合する抗体、ならびにその組成物、方法、および使用に関し、個々の疾患または状態に関連する１つまたは複数の症状の処置および防止を含め、アトピー性皮膚炎、喘息、がん、ＣＯＰＤ、食品アレルギー、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎、円形脱毛症、結節性痒疹、ケロイド、水疱性類天疱瘡、慢性蕁麻疹、ＩＰＦ、強皮症、および全身性硬化症、糖尿病性腎疾患、ベーチェット病、痛風、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、真菌性角膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー、脱毛症、特発性肺線維症、全身性硬化症、ケロイド、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、原発性胆汁性肝硬変、および化膿性汗腺炎からなる群から選択される１つもしくは複数の疾患または状態を処置するための本開示の抗体の使用を含む。
【０００４】
ＩＬ－４およびＩＬ－１３は、免疫活性化の重要なドライバーであり、アトピー性障害において炎症、浮腫、線維症、および掻痒をもたらす（４８、４９）。ＩＬ－４およびＩＬ１３は、単球、線維芽細胞、ケラチノサイト、上皮細胞、平滑筋細胞、および他の非リンパ球系細胞型において発現されるＩＬ－４ＲαおよびＩＬ－１３Ｒα１（ＩＩ型受容体）からなる共通受容体を介して細胞と相互作用する（２９）。ＩＬ－４は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、および単球において発現されるＩＬ－４Ｒα／ＩＬ－２Ｒγ共通（Ｉ型受容体）を介して細胞を活性化することもできる。いずれかの受容体を介したＩＬ－４Ｒαの会合は、ＳＴＡＴ６を活性化して、アトピー関連遺伝子を誘導する（２９）。ＩＬ－４およびＩＬ－１３は、共通の受容体およびシグナル伝達経路に関与し得るが、サイトカイン利用可能性、局在性、および受容体結合親和性の相違は、別個の応答プロファイルをもたらす（４９、５０）。さらなる分化は、ＩＬ－１３ではなくＩＬ－４を介したＴｈ２分化を駆動するＩ型受容体（ＩＬ－４Ｒα／γｃ）（５１）、およびＩＬ－４ではなくＩＬ－１３の中和および枯渇を媒介する細胞表面「デコイ」ＩＬ－１３Ｒα２（５２、５３）から生じ得る。
【０００５】
アトピー性疾患におけるＩＬ－４およびＩＬ－１３の役割は、遺伝的関連、前臨床モデルにおける広範な検証、ならびにある範囲のアトピー適応症におけるＩＬ－４およびＩＬ－１３中和の臨床的有効性によって裏付けられる（４８）。抗ＩＬ－４ＲαのＤｕｐｉｘｅｎｔ（登録商標）（デュピルマブ、Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）は、両サイトカインに対する応答を遮断し、中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）、喘息、および鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎の処置のために承認されており、これは、これらの適応症におけるＩＬ－４およびＩＬ－１３の活性を証明する（５４～５６）。抗ＩＬ－１３ｍＡｂのレブリキズマブ（Ｌｉｌｌｙ）（５７）およびトラロキヌマブ（Ａｄｂｒｙ（商標）、ＬｅｏＰｈａｒｍａ）（５８、５９）も、喘息におけるより限定的な活性で、ＡＤにおける有効性が実証されている（６０、６１）。ＡＤにおける抗ＩＬ－１３ｍＡｂの有効性は、Ｄｕｐｉｘｅｎｔ（登録商標）の有効性におけるＩＬ－１３中和についての主要な役割を示唆する。それにもかかわらず、利用可能なメタ分析（６２、６３）は、Ｄｕｐｉｘｅｎｔ（登録商標）が、レブリキズマブおよびトラロキヌマブよりも優れた活性を有することを示唆し、ＩＬ－４遮断の追加の利益と調和する。
【０００６】
ＩＬ－３３は、細胞の壊死の間にまたは組織が損傷を受けた場合に、受動的に放出され、それが、感染、肉体的ストレス、または外傷の間の内皮または上皮細胞の損傷後に、免疫系を変更するアラーミンとして機能し得ることを示唆する。ＩＬ－３３は、その受容体ＳＴ２を介した、アレルギー性炎症に関連する好酸球、好塩基球、肥満細胞、マクロファージ、およびグループ２自然リンパ球（ＩＬＣ２）の活性化を介して、２型自然免疫において重要な役割を果たす（９６）。
【０００７】
胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）は、炎症の開始および持続において重要な上皮サイトカインである。Ｔｅｚｓｐｉｒｅ（登録商標）（テゼペルマブ、Ａｍｇｅｎ）は、喘息の処置のために承認されたＴＳＬＰ抗体である。
【０００８】
ＩＬ－４およびＩＬ－１３は、２型エフェクター応答に主に関連する。対照的に、ＩＬ－１２およびＩＬ－２３は、それぞれ、１型および３型（Ｔｈ１７）応答に関わる（７７）。ＩＬ－１２は、ヘルパーＴ１（Ｔｈ１）細胞分化およびインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）産生を駆動する一方で、ＩＬ－２３は、ＩＬ－１７および他の３型サイトカインを産生するＴｈ１７細胞の維持を促進する。１型および３型応答は、ある範囲のヒトの炎症性疾患および自己免疫疾患に関わる。ＩＬ－１２ｐ４０含有サイトカインについての因果的役割は、多数の薬物の承認により確立されている（７５）（ＩＬ－１２ｐ４０は、本明細書の以下で単にｐ４０と称される）。ｐ４０中和剤のＳｔｅｌａｒａ（登録商標）（ウステキヌマブ、Ｊａｎｓｓｅｎ）は、ＩＬ－１２およびＩＬ－２３の両方を中和し、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎の処置のために承認されている。ＩＬ－２３選択的抗ＩＬ－２３ｐ１９遮断剤のＴｒｅｍｆｙａ（登録商標）（グセルクマブ、Ｊａｎｓｓｅｎ）、Ｓｋｙｒｉｚｉ（登録商標）（リサンキズマブ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ／ＡｂｂＶｉｅ）、およびＩｌｕｍｙａ（登録商標）（チルドラキズマブ、ＳｕｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）は、ある範囲の乾癬性障害のために承認されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
デュピルマブ、テゼペルマブ、グセルクマブ、リサンキズマブおよびチルドラキズマブの有効性にもかかわらず、広範囲の発症メカニズムに対処する、免疫応答によって特徴付けられる多数の疾患のための安全で有効な治療法に対する満たされていない必要性が残されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
概要
ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－３３、ＴＳＬＰ、およびｐ４０のうちの１つまたは複数に特異的に結合する抗体（その抗原結合断片を含む）、ならびにその単量体抗体および多量体抗体、その関連核酸、使用、および関連する方法が本明細書に提供される。本開示は、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－３３、ＴＳＬＰ、およびｐ４０のうちの１つまたは複数に結合する抗体を作製、調製、および産生するための方法も提供する。本開示の抗体は、限定されるものではないが、アトピー性皮膚炎、喘息、がん、ＣＯＰＤ、食品アレルギー、アレルギー性鼻炎、好酸球性食道炎、鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎、円形脱毛症、結節性痒疹、ケロイド、水疱性類天疱瘡、慢性蕁麻疹、ＩＰＦ、強皮症、および全身性硬化症、糖尿病性腎疾患、ベーチェット病、痛風、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、真菌性角膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー、脱毛症、特発性肺線維症、全身性硬化症、ケロイド、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、原発性胆汁性肝硬変、および化膿性汗腺炎を含む、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－３３、ＴＳＬＰ、およびｐ４０の活性のうちの１つもしくは複数によって媒介されるか、またはそれに関連する、障害または状態の診断、予防、または処置のうちの１つまたは複数に有用である。本開示は、抗体の発現、ならびに本開示の抗体を含む組成物、例えば、抗体の使用のための医薬の調製および製造をさらに包含する。
（【００１１】以降は省略されています）

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