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公開番号2025065209
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-17
出願番号2025015025,2023546266
出願日2025-01-31,2022-02-01
発明の名称がんを処置および改善するための方法
出願人ザリージェンツオブザユニバーシティオブカリフォルニア,The Regents of the University of California
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/365 20060101AFI20250410BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】がんを処置および改善するための方法の提供。
【解決手段】がん、または急性骨髄性白血病(AML)のようながんの再発を処置および改善するための方法であって、必要とする個体に、17S‐FD‐895(もしくはレベクシニブ)および第2の薬物(例えば、ATP競合性プロテインチロシンキナーゼインヒビター(例えば、ダサチニブ))を含む薬学的組成物を投与することを包含する方法が提供される。骨髄増殖性腫瘍(MPN)またはAML幹細胞増殖のインビボ阻害のための方法であって、必要とする個体に、17S‐FD‐895および第2の薬物を含む薬学的組成物を投与することを包含する方法が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
この特許協力条約（ＰＣＴ）国際出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下で、２０２１年２月１日出願の米国仮特許出願第（ＵＳＳＮ）６３／１４４，３７８号に基づく優先権の利益を主張する。前述の出願は、その全体においておよび全ての目的のために本明細書に参考として明示的に援用される。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、特許出願は、全ての目的のために明示的に援用される。
続きを表示（約 7,200 文字）【０００２】
政府支援の研究に関する陳述
本発明は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって授与されたＲ０１ＤＫ１１４４６８およびＲ０１ＣＡ２０５９４４、ならびにＮＡＳＡによって授与された８０ＪＳＣ０２０Ｆ０２００の下で、政府支援を得て行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
技術分野
本発明は一般に、医学および薬理学に関する。代替の実施形態において、がん、またはがん（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））の再発を処置および改善するための方法であって、上記方法は、必要とする個体に、１７Ｓ‐ＦＤ‐８９５（レベクシニブとしても公知）および第２の薬物（例えば、ＡＴＰ競合性プロテインチロシンキナーゼインヒビター（例えば、フェドラチニブまたはダサチニブ））を含む薬学的組成物を投与することを包含する方法が提供される。代替の実施形態において、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）もしくはＡＭＬ幹細胞増殖のインビボでの阻害のための方法であって、上記方法は、必要とする個体に、１７Ｓ‐ＦＤ‐８９５（レベクシニブ）および第２の薬物を含む薬学的組成物を投与することを包含する方法が提供される。代替の実施形態において、白血病幹細胞（ＬＳＣｓ）への前白血病幹細胞（ｐｒｅ‐ＬＳＣ）形質転換のインビボでの阻害のための方法であって、上記方法は、必要とする個体に、１７Ｓ‐ＦＤ‐８９５（レベクシニブ）および第２の薬物を含む薬学的組成物を投与することを包含する方法が提供される。
【背景技術】
【０００４】
背景
累積している証拠から、休止状態の自己再生がん幹細胞（ＣＳＣｓ）、特に、血液悪性腫瘍（例えば、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮｓ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および多発性骨髄腫（ＭＭ））が、分裂中の細胞を標的化する化学療法剤に対する治療抵抗性を促進し、従って、再発を促進する（これは、がん関連死の原因首位である）ことが示唆されている。これらの悪性腫瘍の再発は、ＣＳＣｓの拡大を駆動するスプライシング調節解除誘導性クローン進化（ｓｐｌｉｃｉｎｇｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ‐ｉｎｄｕｃｅｄｃｌｏｎａｌｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）に関連付けられた（Ｊｉａｎｇ２０１７）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
代替の実施形態において、
（ａ）レベクシニブ（１７Ｓ‐ＦＤ‐８９５とも称される）
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またはそのエナンチオマー、立体異性体、重水素化バージョン、もしくは塩；および
（ｂ）少なくとも１種の第２の薬物、
を含む薬学的もしくは治療用組成物、製剤もしくは薬物の治療的組み合わせが提供される。
【０００６】
代替の実施形態において、
－がんの処置および改善であって、ここで必要に応じて、上記がんは、白血病であり、必要に応じて上記がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および／もしくは多発性骨髄腫（ＭＭ）である、処置および改善；
－骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）もしくはＡＭＬ幹細胞増殖のインビボでの阻害；
－白血病幹細胞（ＬＳＣｓ）への前白血病幹細胞（ｐｒｅ‐ＬＳＣ）形質転換のインビボでの阻害、
－ＡＭＬもしくはＭＰＮにおけるスプライセオソームのインビボでの阻害、ならびに／または
－スプライセオソーム結合ポケットの構成要素に結合するかもしくはＡＤＡＲ１（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｅａｍｉｎａｓｅａｃｔｉｎｇｏｎＲＮＡ－１）に結合する転写物のインビボでの阻害、
のための方法であって、上記方法は、以下：
（ａ）１７Ｓ‐ＦＤ‐８９５とも称されるレベクシニブ
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またはそのエナンチオマー、立体異性体、重水素化バージョン、もしくは塩、あるいは
（ｂ）（ａ）の化合物、またはレベクシニブもしくは１７Ｓ‐ＦＤ‐８９５、および少なくとも１種の第２の薬物、
を含む製剤、薬学的組成物もしくは薬物の治療的組み合わせを、必要とする個体へと投与すること
を包含する方法が、提供される。
【０００７】
本明細書で提供されるとおりの方法または薬学的もしくは治療用組成物、製剤もしくは薬物の治療的組み合わせの代替の実施形態において、
－１７Ｓ‐ＦＤ‐８９５の用量は、１～２週間の間にわたって１日に１回、２週間もしくは約１～２週間の間にわたって１週間に２回、続いて、２週間休薬もしくは２～４週間休薬を、２週間サイクル、３週間サイクル、４週間サイクル、５週間サイクルもしくは６週間サイクルで継続して、必要に応じて４回の２８日間サイクルもしくは１ヶ月間サイクルで継続して投与されるか、あるいは上記薬学的もしくは治療用組成物、製剤もしくは薬物の治療的組み合わせは、この投与量の投与のために製剤化される；
－上記少なくとも１種の第２の薬物は、ＡＴＰ競合性プロテインチロシンキナーゼインヒビターを含み、ここで必要に応じて上記ＡＴＰ競合性プロテインチロシンキナーゼインヒビターは、ダサチニブ（もしくはＳｐｒｙｃｅｌ
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もしくはＤａｓａｎｉｘ
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）を含む；
－上記少なくとも１種の第２の薬物は、ＪＡＫ２（Ｊａｎｕｓｋｉｎａｓｅ２）インヒビター、必要に応じてフェドラチニブ（もしくはＩＮＲＥＢＩＣ
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）、またはフェドラチニブおよび少なくとも１種の第２の薬物を含み、ここで必要に応じて上記フェドラチニブは、６０ｍｇ／ｋｇを１日に２回経口で、必要に応じて１～２週間またはさらに数週間にわたって投与される；
－上記少なくとも１種の第２の薬物は、化学療法剤を含み、ここで必要に応じて上記化学療法剤は、アファチニブ（もしくはＧＩＬＯＴＲＩＦ
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）、アフレセルチブ、アレクチニブ、アリセルチブ、アルボシジブ、アムサクリン、アモナフィド、アムバチニブ、アキシチニブ、アザシチジン、アザチオプリン、バフェチニブ、バラセルチブ、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボスチニブ、ボルテゾミブ、ブスルファン、カボザンチニブ、カンプトテシン、カネルチニブ、カペシタビン、カバジタキセル、カルボプラチン、カルムスチン、セニセルチブ、セリチニブ、クロラムブシル、シスプラチン、、クラドリビン、クロファラビン、クレノラニブ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ディナシクリブ、ドセタキセル、ドビチニブ、ドキソルビシン、エピルビシン、エピチニブ、エリブリンメシル酸塩、エルロチニブ（ｅｒｒｌｏｔｉｎｉｂ）、エチリノテカン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フェドラチニブ（もしくはＩＮＲＥＢＩＣ
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）、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イブルチニブ、イコチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イパタセルチブ、イリノテカン、イクサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、レスタウルチニブ、ロムスチン、ルシタニブ、マシチニブ、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミドスタウリン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ムブリチニブ、ネララビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オマセタキシンメペスクシナート、オランチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリホスファミドトリス（ｐａｌｉｆｏｓｆａｍｉｄｅｔｒｉｓ）、パゾパニブ、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、プリカマイシン、ポナチニブ、ポジオチニブ、プララトレキサート、プロカルバジン、キザルチニブ、ラルチトレキセド、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ（もしくはＯＰＺＥＬＵＲＡ
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）、セリシクリブ、ソラフェニブ（もしくはＮＥＸＡＶＡＲ
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）、ストレプトゾシン、スルファチニブ、スニチニブ（もしくはＳＵＴＥＮＴ
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）、タモキシフェン（もしくはＮＯＬＶＡＤＥＸ
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）、タンデュチニブ、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テリオアチニブ（ｔｈｅｌｉａｔｉｎｉｂ）、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、ウラムスチン、バルルビシン、バンデタニブ、ベムラフェニブ（もしくはＺｅｌｂｏｒａｅ
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）、ビンクリスチン（もしくはＯＮＣＯＶＩＮ
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）、ビンブラスチン（もしくはＶＥＬＢＡＮ
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）、ビノレルビン（もしくはＮＡＶＥＬＢＩＮＥ
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）、およびビンデシン（もしくはエルシジン（ｅｌｄｉｓｉｎｅ））のうちの１種、２種、３種、またはこれより多くのものを含む；
－上記少なくとも１種の第２の薬物は、低メチル化剤（ＨＭＡ）を含み、ここで必要に応じて上記ＨＭＡは、アザシチジン（もしくはＶＩＤＡＺＡ
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）またはデシタビン（もしくはＤＡＣＯＧＥＮ
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）を含む；
－上記少なくとも１種の第２の薬物は、第２のテロメラーゼインヒビターを含み、ここで必要に応じて上記テロメラーゼインヒビターは、イメテルスタット、ジドブジン（もしくはアジドチミジン（ＡＺＴ））、スタブジン（もしくはＺＥＲＩＴ
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）、テノホビルもしくはテノホビルジソプロキシル（もしくはＶＩＲＥＡＤ
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）、ジダノシン（もしくはＶＩＤＥＸ
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）、アバカビル（ＺＩＡＧＥＮ
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）、ＴＭＰＩ、テロメスタチン、ＲＨＰＳ４、ＢＲＡＣＯ－１９、ＴＭＰｙＰ４、テルトモチド（ｔｅｒｔｏｍｏｔｉｄｅ）、ＡＳＴＶＡＣ－１、ＧＸ－３０１、ＵＣＰＶａｘ、ＵＶ－１、Ｖｘ－００１、Ｖｘ－００６、ＩＮＯ－１４００、ＩＮＶＡＣ－１、ＡＳＴＶＡＣ－２、Ｔｅｌｉｎ（ａｂ４，４－ジクロロ－１－（２，４－ジクロロフェニル）－３－メチル－５－ピラゾロン）、Ｖｂｘ－０１１、Ｖｂｘ－０２１、Ｖｂｘ－０２６ＩＮＯ－５４０１、ＫＭＬ－００１、ＴＫ－００５、リボバックス（ｒｉｂｏｖａｘ）、Ｖｂｘ－０１６、ＺＩ－ＨＸ、ＺＩ－Ｈ０４、およびＺＩＨ－０３のうちの少なくとも１種、２種、または３種を含む；
－上記製剤、薬学的組成物もしくは薬物の治療的組み合わせまたはそれらの中に含まれる活性薬剤もしくは薬物は、液体製剤（必要に応じて滅菌生理食塩水もしくは水）、スプレー、散剤、エアロゾル、ミスト、もしくは吸入用の任意の製剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、もしくはゲルタブ、または等価物）であるか、それらの中に製剤化されるか、または含まれるか；あるいはビーズ、散剤、粒子、または多層化ビーズもしくは粒子の表面にコーティングされるか、またはそれらの中に含まれ、必要に応じて上記ビーズ、散剤、粒子または上記多層化ビーズもしくは粒子は、経口送達のために丸剤、カプセル剤、錠剤、もしくはゲルタブ、または等価物の中に含まれ、ここで必要に応じて経口送達のための上記丸剤、カプセル剤、錠剤、ゲルタブまたは等価物は、硬質ゼラチンカプセルもしくは等価物であるか、または硬質ゼラチンもしくは等価物を含むか；あるいは薬物送達デバイスもしくはパッケージ、ブリスターパック、クラムシェルもしくはトレイは、用量用法レジメンに従うために上記薬物送達デバイスもしくはパッケージ、ブリスターパック、クラムシェルもしくはトレイ上に空間的に配列された複数の区画を含む；
－本明細書で提供されるとおりの方法において使用される活性薬剤、または本明細書で提供されるとおりの製剤、薬学的組成物もしくは薬物の治療的組み合わせの中の薬物は、約１０～５００ｍｇ／日の間もしくは１日に約５００～１ｇの間で、または１日あたりもしくは１投与量あたり約１００～６００ｍｇの間の投与量で、または１日あたりもしくは１投与量あたり約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇもしくは６００ｍｇで投与され、必要に応じて単位投与量は、必要とする個体に、１日に１回（ＱＤ）、もしくは１日に２回（ＢＩＤ）、もしくは１日に３回（ＴＩＤ）、またはこれより多く投与される；
－本明細書で提供されるとおりの方法において使用される活性薬物、または本明細書で提供されるとおりの製剤、薬学的組成物もしくは薬物の治療的組み合わせの中の薬物は、吸入製剤もしくはエアロゾル製剤（例えば、散剤もしくはミストもしくはエアロゾル）として投与されるかまたはそれらとともに製剤化されるかもしくはそれらとして製剤化される、ならびに／あるいは経口、筋肉内（ＩＭ）、皮下（ＳＣ）、髄腔内もしくは静脈内（ＩＶ）製剤とともに製剤化されるか、またはそれらとして製剤化され、必要に応じて上記吸入（もしくはエアロゾル）製剤および上記経口、ＩＶ、ＳＣ、髄腔内および／もしくはＩＭ製剤はともに、同時にもしくは連続して投与される；
－本明細書で提供されるとおりの方法において使用される活性薬物、または本明細書で提供されるとおりの製剤、薬学的組成物もしくは薬物の治療的組み合わせの中の薬物は、必要とする個体に投与され：薬物送達デバイスを、必要に応じて吸入によって使用し、ここで上記薬物送達デバイスは、必要に応じて、吸入デバイスもしくは吸入器または鼻用スプレーデバイスを含み、必要に応じて上記吸入器または鼻用スプレーデバイスは、携行式吸入器または鼻用スプレーデバイスであり、必要に応じて上記吸入器または鼻用スプレーデバイスは、計量式もしくは用量計数式吸入器または鼻用スプレーデバイスであるか、あるいは静脈内（ＩＶ）もしくは筋肉内（ＩＭ）に使用される。
【０００８】
代替の実施形態において、
－がんの処置および改善であって、ここで必要に応じて上記がんは、白血病であり、必要に応じて上記がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および／もしくは多発性骨髄腫（ＭＭ）である、処置および改善；
－骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）もしくはＡＭＬ幹細胞増殖のインビボでの阻害；または
－白血病幹細胞（ＬＳＣｓ）への前白血病幹細胞（ｐｒｅ‐ＬＳＣ）形質転換のインビボでの阻害
－ＡＭＬもしくはＭＰＮにおけるスプライセオソームのインビボでの阻害、ならびに／または
－スプライセオソーム結合ポケットの構成要素に結合するかもしくはＡＤＡＲ１（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｅａｍｉｎａｓｅａｃｔｉｎｇｏｎＲＮＡ－１）に結合する転写物のインビボでの阻害、
における使用のための１７Ｓ‐ＦＤ‐８９５（もしくはレベクシニブ）、または１７Ｓ‐ＦＤ‐８９５および少なくとも１種の第２の薬物を含む薬学的組成物、製剤もしくは治療的組み合わせが提供される。
【０００９】
代替の実施形態において、
－がんの処置および改善であって、ここで必要に応じて上記がんは、白血病であり、必要に応じて上記がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および／もしくは多発性骨髄腫（ＭＭ）である、処置および改善；
－骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）もしくはＡＭＬ幹細胞増殖のインビボでの阻害；または
－白血病幹細胞（ＬＳＣｓ）への前白血病幹細胞（ｐｒｅ‐ＬＳＣ）形質転換のインビボでの阻害
－ＡＭＬもしくはＭＰＮにおけるスプライセオソームのインビボでの阻害、ならびに／または
－スプライセオソーム結合ポケットの構成要素に結合するかもしくはＡＤＡＲ１（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｅａｍｉｎａｓｅａｃｔｉｎｇｏｎＲＮＡ－１）に結合する転写物のインビボでの阻害、
のための医薬または薬学的組成物の製造における使用のための、１７Ｓ‐ＦＤ‐８９５（もしくはレベクシニブ）、または１７Ｓ‐ＦＤ‐８９５および少なくとも１種の第２の薬物を含む薬学的組成物、製剤もしくは治療的組み合わせが提供される。
【００１０】
本明細書で引用される全ての刊行物、特許、特許出願は、全ての目的のためにそれらの全体において明示的に援用される。
（【００１１】以降は省略されています）

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