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公開番号2025041849
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-26
出願番号2024228230,2023029040
出願日2024-12-25,2010-11-02
発明の名称治療用ヌクレアーゼ組成物および方法
出願人ユニヴァーシティオブワシントン
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12N 9/22 20060101AFI20250318BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】哺乳動物における免疫関連疾患または障害を治療するためのハイブリッド型ヌクレアーゼ分子および哺乳動物における免疫関連疾患を治療するための薬学的組成物の提供。
【解決手段】第1のヌクレアーゼドメインおよびFcドメインを含むハイブリッド型ヌクレアーゼ分子であって、第1のヌクレアーゼドメインがFcドメインと機能的に接続されている、ハイブリッド型ヌクレアーゼ分子。ハイブリッド型ヌクレアーゼ分子は第1のリンカードメインをさらに含み、第1のヌクレアーゼドメインは第1のリンカードメインによってFcドメインと機能的に接続されている。
【選択図】図12
特許請求の範囲【請求項１】
この出願の明細書に記載された発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2009年11月2日に提出された米国仮出願第61／257,458号および2010年8月4日に提出された米国仮出願第61／370,752号の恩典を主張し、これらの開示内容はすべて、目的を問わず、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
続きを表示（約 2,900 文字）【０００２】
連邦政府による資金援助を受けた研究または開発に関する申告
本発明は、米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）（助成金AI44257、NS065933およびAR048796）、ループス研究同盟（Alliance for Lupus Research）およびワシントン州ライフサイエンスディスカバリー基金（Washington State Life Science Discovery Fund）（2087750）による支援を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
配列表の参照
本出願は、20XX年X月に作成された、サイズがXバイトであるXXXXXPCT_sequencelisting.txtという名前のテキストファイルとして電子的に提出された配列表を含む。この配列表は参照により組み入れられる。
【背景技術】
【０００４】
背景
死細胞および瀕死細胞からの（リボ）核タンパク質粒子の過剰放出は、二通りの機序によってループス病態を引き起こす可能性がある：（i）クロマチン／抗クロマチン複合体の沈着またはインサイチュー形成が腎炎を引き起こし、腎機能の低下を招く；および（ii）核タンパク質が、toll様受容体（TLR）7、8および9ならびにTLR-非依存的経路を介して先天性免疫を活性化する。核タンパク質の放出は、SLEにおける自己抗体の強力な抗原として働いて、抗原受容体およびTLRの共関与（coengagement）を通じてB細胞およびDC活性化の増幅をもたらす可能性がある。したがって、それを必要とする対象において、誘発抗原を除去するため、ならびに／または免疫刺激、免疫増幅、および免疫複合体媒介性疾患を弱めるための手段に対しては、需要が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
概要
本明細書において開示するのは、第1のヌクレアーゼドメインおよびFcドメインを含むハイブリッド型ヌクレアーゼ分子であって、第1のヌクレアーゼドメインがFcドメインと機能的に接続されているハイブリッド型ヌクレアーゼ分子である。いくつかの態様において、ハイブリッド型ヌクレアーゼ分子は第1のリンカードメインをさらに含み、第1のヌクレアーゼドメインは第1のリンカードメインによってFcドメインと機能的に接続されている。
【０００６】
いくつかの態様において、ハイブリッド型ヌクレアーゼ分子はポリペプチドであり、ここで第1のヌクレアーゼドメインのアミノ酸配列はヒトの野生型RNaseのアミノ酸配列を含み、第1のリンカードメインは（Gly4Ser）nであり、式中、nは0、1、2、3、4または5であり、Fcドメインのアミノ酸配列はヒトの野生型IgG1 Fcドメインのアミノ酸配列を含み、かつ、第1のリンカードメインは第1のヌクレアーゼドメインのC末端およびFcドメインのN末端と接続されている。いくつかの態様において、ハイブリッド型ヌクレアーゼ分子は、表2に示された配列を含む、または該配列からなるポリペプチドである。いくつかの態様において、ハイブリッド型ヌクレアーゼ分子は、SEQ ID NO：149を含むポリペプチドである。いくつかの態様において、ハイブリッド型ヌクレアーゼ分子は、SEQ ID NO：145を含むポリペプチドである。いくつかの態様において、ハイブリッド型ヌクレアーゼ分子は、SEQ ID NO：161を含むポリペプチドである。いくつかの態様において、ハイブリッド型ヌクレアーゼ分子は、SEQ ID NO：162を含むポリペプチドである。いくつかの態様において、ハイブリッド型ヌクレアーゼ分子は、SEQ ID NO：163を含むポリペプチドである。
【０００７】
いくつかの態様において、ハイブリッド型ヌクレアーゼ分子は、野生型のヒトIgG1と連結された野生型のヒトDNase1を含む。いくつかの態様において、ハイブリッド型ヌクレアーゼ分子は、（gly4ser）nリンカードメインによって野生型のヒトIgG1 Fcドメインと連結されたヒトDNase1 G105R A114Fを含み、式中、n＝0、1、2、3、4または5である。いくつかの態様において、ハイブリッド型ヌクレアーゼ分子は、野生型のヒトDNase1と連結された野生型のヒトIgG1と連結された野生型のヒトRNase1を含む。いくつかの態様において、ハイブリッド型ヌクレアーゼ分子は、ヒトDNase1 G105R A114Fと連結された野生型のヒトIgG1と連結された野生型のヒトRNase1を含む。いくつかの態様において、ハイブリッド型ヌクレアーゼ分子はポリペプチドであり、ここで第1のヌクレアーゼドメインのアミノ酸配列はRNaseのアミノ酸配列を含み、第1のリンカードメインは5～32アミノ酸長であり、Fcドメインのアミノ酸配列はヒトのFcドメインのアミノ酸配列を含み、かつ第1のリンカードメインは第1のヌクレアーゼドメインのC末端およびFcドメインのN末端と接続されている。いくつかの態様において、リンカードメインは（gly4ser）5ならびに制限部位BglII、AgeIおよびXhoIを含む。いくつかの態様において、ハイブリッド型ヌクレアーゼ分子はポリペプチドであり、ここで第1のヌクレアーゼドメインのアミノ酸配列はヒトRNaseのアミノ酸配列を含み、第1のリンカードメインは5～32アミノ酸長のNLGペプチドであり、Fcドメインのアミノ酸配列はヒトの野生型Fcドメインのアミノ酸配列を含み、かつ第1のリンカードメインは第1のヌクレアーゼドメインのC末端およびFcドメインのN末端と接続されている。
【０００８】
いくつかの態様において、Fcドメインはヒト細胞上のFc受容体と結合する。いくつかの態様において、前記分子の血清中半減期は第1のヌクレアーゼドメインのみの血清中半減期よりも有意に長い。いくつかの態様において、前記分子の第1のヌクレアーゼドメインのヌクレアーゼ活性はヌクレアーゼドメインのみと同じであるかまたはそれよりも高い。いくつかの態様において、マウスに対する前記分子の投与は、マウスのループスモデルのアッセイにより測定されるそのマウスの生存率を高める。
【０００９】
いくつかの態様において、ハイブリッド型ヌクレアーゼ分子はリーダー配列を含む。いくつかの態様において、リーダー配列はヒトκ軽鎖ファミリー由来のヒトVK3LPペプチドであり、リーダー配列は第1のヌクレアーゼドメインのN末端と接続されている。
【００１０】
いくつかの態様において、分子はポリペプチドである。いくつかの態様において、分子はポリヌクレオチドである。
（【００１１】以降は省略されています）

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