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公開番号2025039642
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-21
出願番号2025000101,2023005909
出願日2025-01-06,2018-03-15
発明の名称リソソーム障害を治療する方法
出願人ザリージェンツオブザユニバーシティオブカリフォルニア,The Regents of the University of California
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 35/28 20150101AFI20250313BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】対象においてリソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害を治療する方法を提供する。
【解決手段】造血幹細胞および造血前駆細胞(HSPC)中に核酸分子をエクスビボ導入し、続いて、治療を必要とする対象にそれらのHSPCを移植することにより、リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害を治療するための方法が、本明細書において提供される。前記核酸分子を含むベクターもまた、提供される。
【選択図】図12D
特許請求の範囲【請求項１】
この出願の明細書に記載された発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み入れられる2017年3月15日に出願された米国特許出願第62/471,741号および2017年5月17日に出願された米国特許出願第62/507,713号の、米国特許法第119条(e)項に基づく優先権の恩典を主張する。
続きを表示（約 3,400 文字）【０００２】
助成金の情報
本発明は、国立衛生研究所(National Institutes of Health)によって授与された助成金第DK090058号および第HL107755号のもとで、政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
配列表
本出願は、ASCII形式で電子的に提出されたものであり、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、配列表を含む。2018年3月15日に作成された該ASCIIコピーは、20378-201753_SL.txtと名付けられ、サイズは109キロバイトである。
【０００４】
発明の分野
本発明は、全体として、正常に機能していない膜貫通型リソソームタンパク質に関連しているリソソーム病に関し、より具体的には、造血幹細胞および造血前駆細胞(HSPC)遺伝子療法によるこのような疾患の治療に関する。
【背景技術】
【０００５】
背景情報
リソソーム膜タンパク質は、内腔の酸性化、代謝産物の排出、分子モーターの動員、および他の細胞小器官との融合を含む、リソソームのライフサイクルのいくつかの非常に重要な段階で作用する。リソソーム蓄積症は、リソソーム機能の欠陥に起因する遺伝性代謝障害のグループである。リソソームは、細胞内部にある、酵素を含む嚢であり、大型分子を消化し、それらの断片を再利用のために細胞の他の部分に送る。このプロセスは、いくつかの不可欠な酵素を必要とする。これらの酵素のうちの1つが(例えば変異が原因で)欠陥を有している場合、大型分子は細胞内で蓄積し、最終的に細胞を死滅させる。
【０００６】
約50種の公知のリソソーム蓄積症のうちのいくつかは、リソソーム膜タンパク質の機能不全によって引き起こされる。このようなリソソーム膜タンパク質疾患の1つは、身体の全細胞にアミノ酸シスチンが異常に蓄積して多臓器不全を招くことを特徴とする、シスチン蓄積症である。シスチン蓄積症は、リソソーム膜に特有なシスチン輸送体であるシスチノシンをコードするCTNS遺伝子の変異によって引き起こされる。シスチンの細胞内代謝では、すべてのアミノ酸でそうであるように、細胞膜を通ってシスチンが輸送される必要がある。エンドサイトーシスによって取り込まれたタンパク質がリソソーム内でシスチンに分解された後、普通は、シスチンは細胞質ゾルへと輸送される。しかし、輸送タンパク質に欠陥がある場合、シスチンがリソソーム中で蓄積される。シスチンは著しく不溶性であるため、組織リソソーム中での濃度が上昇すると、その溶解度を直ちに超え、結晶性沈殿が、ほぼすべての器官および組織において形成される。別の例は、ダノン病であり、これは、オートファジーフラックスにとって不可欠なリソソーム膜貫通型タンパク質であるLAMP-2遺伝子の変異によって引き起こされる。
【０００７】
これまで、このようなリソソーム病に対する公知の治療法も予防策もなく、現在の療法は関連症状を治療することを目標としている。したがって、リソソーム病/障害を治療するための代替方法または改良方法が当技術分野において必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
したがって、1つの局面において、本発明は、対象においてリソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害を治療する方法を提供する。この方法は、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質を対象の造血幹細胞および造血前駆細胞(HSPC)中に導入する段階、ならびに対象にHSPCを移植する段階を含み、それによってリソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害を治療する。したがって、リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がシスチン蓄積症である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質はシスチノシン(CTNS)であり;リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がサラ病または乳児性シアル酸蓄積障害である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質はシアリン(SLC17A5)であり;リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がコバラミン病F型である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質はLMBD1であり;リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が遅発型小児性神経セロイドリポフスチン症である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質はCLN7であり;リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が若年性神経セロイドリポフスチン症である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質はバッテニン(CLN3)であり;リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害が悪性乳児性大理石骨病である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質はClC-7またはOSTM1であり;リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコリピドーシスIVである場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質はTRPML-1であり;リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がムコ多糖症IIC型である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質はHGSNATであり;リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がニーマン・ピック病C型である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質はNPC-1であり;リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害がダノン病である場合、対応する機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質はLAMP2である。
【０００９】
様々な態様において、導入する段階は、機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質をコードするポリヌクレオチドおよび機能的プロモーターを含むベクターとHSPCとを接触させること、ならびに機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質を発現させることを含んでよい。様々な態様において、リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害はシスチン蓄積症であり、機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質はCTNSである。様々な態様において、リソソーム膜貫通型タンパク質疾患または障害はダノン病であり、機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質はLAMP2である。LAMP2は、LAMP-2A、LAMP-2B、LAMP-2Cからなる群より選択されるアイソフォームであってよい。対象は、ヒトなどの哺乳動物であってよい。様々な態様において、ベクターは、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、およびAAVベクターからなる群より選択されるウイルスベクターである。様々な態様において、ベクターは、レンチウイルスベクターである。様々な態様において、ベクターは、アデノウイルスベクターである。様々な態様において、ベクターは、AAVベクターである。様々な態様において、ベクターは、pCCL-CTNSまたはpCCL-LAMP2などの自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターである。様々な態様において、導入する段階はエクスビボで実施される。様々な態様において、HSPCは、対象の骨髄から単離される。
【００１０】
別の局面において、本発明は、CTNS、SLC17A5、LMBRD1、CLN7、CLN3、CLC-7、OSTM1、TRPML1、HGSNAT、NPC1、およびLAMP2からなる群より選択される機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質をコードする導入遺伝子に機能可能に連結されているプロモーターを含む発現カセットを提供する。CTNS、SLC17A5、LMBRD1、CLN7、CLN3、CLC-7、OSTM1、TRPML1、HGSNAT、NPC1、およびLAMP2からなる群より選択される機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質をコードするポリヌクレオチドに機能可能に連結されているプロモーターを含む、自己不活性化型(SIN)レンチウイルスベクターなどのベクターもまた、提供される。様々な態様において、機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質はCTNSである。様々な態様において、機能的ヒトリソソーム膜貫通型タンパク質はLAMP2である。
（【００１１】以降は省略されています）

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