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公開番号2025039567
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-21
出願番号2024211658,2020547356
出願日2024-12-04,2019-03-11
発明の名称二重特異性結合因子およびその使用
出願人メモリアルスローンケタリングキャンサーセンター
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 47/68 20170101AFI20250313BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本発明はがんを処置するための組成物、方法、および使用が提供される。
【解決手段】本明細書では、がんを処置するための、(i)がん抗原に特異的に結合する二重特異性結合因子、(ii)除去剤、および(iii)放射線療法剤を伴う組成物、方法、および使用が提示される。本明細書ではまた、HER2関連がんを処置するための使用および方法も提示される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、
（ａ）対象へ治療有効量の二重特異性結合因子を投与するステップであって、前記二重特異性結合因子が、第２の分子に（リンカーを介してもよく）共有結合的に結合している第１の分子を含み、前記第１の分子が第１の結合性部位を含み、前記第１の結合性部位が第１の標的に特異的に結合し、前記第１の標的が前記がんにより発現されるがん抗原であり、前記第２の分子が第２の結合性部位を含み、前記第２の結合性部位が第２の標的に特異的に結合し、前記第２の標的ががん抗原ではない、前記ステップ；
（ｂ）対象へ治療有効量の二重特異性結合因子を投与するステップ（ａ）の１２時間以内に対象へ治療有効量の除去剤を投与するステップであって、前記除去剤が前記第２の結合性部位に結合し、対象の血中を循環する二重特異性結合因子を低減するように機能する、前記ステップ；および
（ｃ）対象へ治療有効量の除去剤を投与するステップ（ｂ）の後で対象へ治療有効量の放射線療法剤を投与するステップであって、放射線療法剤が（ｉ）金属放射性核種に結合している第２の標的であって、金属キレート剤である第２の標的；または（ｉｉ）金属キレート剤に結合している第２の標的であって、前記金属キレート剤が金属放射性核種に結合している第２の標的を含む、前記ステップを含む方法。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
対象へ治療有効量の除去剤を投与するステップ（ｂ）が、対象へ治療有効量の二重特異性結合因子を投与するステップ（ａ）の１０時間以内、８時間以内、６時間以内、４時間以内、２時間以内、１～１２時間後、２～１２時間後、１～２時間後、１～３時間後、１～４時間後、２～６時間後、２～８時間後、２～１０時間後、４～６時間後、４～８時間後、４～１０時間後、２時間後、または４時間後に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対象へ、治療有効量の除去剤を投与するステップ（ｂ）が、対象へ治療有効量の二重特異性結合因子を投与するステップ（ａ）の約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、または約１０時間後に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
対象へ治療有効量の放射線療法剤を投与するステップ（ｃ）が、対象へ治療有効量の除去剤を投与するステップ（ｂ）の１～２時間後、１～３時間後、１～４時間後、２～６時間後、２～８時間後、２～１０時間後、４～６時間後、４～８時間後、４～１０時間後、１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、または６時間後に行われる、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
対象へ治療有効量の放射線療法剤を投与するステップ（ｃ）が、対象へ治療有効量の除去剤を投与するステップ（ｂ）の約１時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、または約６時間後に行われる、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
対象へ治療有効量の放射線療法剤を投与するステップ（ｃ）が、対象へ治療有効量の除去剤を投与するステップ（ｂ）の約１時間後に行われる、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
対象へ治療有効量の放射線療法剤を投与するステップ（ｃ）が、対象へ治療有効量の二重特異性結合因子を投与するステップ（ａ）の１６時間以内に行われる、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
除去剤が、主に、肝臓、固定食細胞系、脾臓、または骨髄により循環血から除去される分子に結合している第２の標的を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
除去剤が、第２の標的へとコンジュゲートされた５００ｋＤａのアミノデキストランを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
除去剤が、アミノデキストラン５００ｋＤａ当たりの第２の標的分子約１００～１５０個を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、それらの各々が、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、２０１８年３月１２日に出願された米国特許仮出願第６２／６４１，６４５号、および２０１９年３月４日に出願された米国特許仮出願第６２／８１３，５９２号の利益を主張する。
続きを表示（約 7,400 文字）【０００２】
配列表
本出願は、本出願と共に、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿１３５４２－０６１－２２８．ｔｘｔ」と題され、２０１９年３月７日に作成され、１４４，８８８バイトのサイズを有する、テキストファイルとして提出された配列表を、参照により組み込む。
【０００３】
１．分野
本明細書では、ｉ）がんにより発現されるがん抗原である第１の標的、およびｉｉ）がん抗原ではない第２の標的に特異的に結合する二重特異性結合因子を伴う組成物、方法、および使用が提示される。本明細書で記載される二重特異性結合因子は、がんを処置するための方法において、有用である。本明細書ではまた、がんを処置するための、（ｉ）がん抗原に特異的に結合する二重特異性結合因子、（ｉｉ）除去剤、および（ｉｉｉ）放射線療法剤を伴う方法および使用も提示される。
【背景技術】
【０００４】
２．背景
治療用放射性同位元素（すなわち、放射免疫療法）の担体としての、フルサイズのＩｇＧモノクローナル抗体の薬物動態は、典型的に、放射免疫療法について、線量制限的な、血液毒性と共に、望ましくない治療指数（例えば、血液などの放射線感受性組織への線量で除された、腫瘍への放射線吸収線量の比（例えば、Larson et al., 2015, “Radioimmunotherapy of human tumours.” Nature Reviews Cancer; 15: 347-60を参照されたい））を示す。代替的に、循環中のリガンドの滞留時間を短縮するために、抗体に媒介されるターゲティングステップを、細胞傷害性リガンドを投与するステップから分離する、プレターゲティング型放射免疫療法（「ＰＲＩＴ」）戦略が、利用されうる（例えば、Kraeber-Bodere et al., 2015, “A pretargeting system for tumor PET imaging and radioimmunotherapy.” Front Pharmacol. 6:54を参照されたい）。典型的なＰＲＩＴ戦略は、３つのステップ：（ｉ）腫瘍ターゲティングステップ；（ｉｉ）除去ステップ；および（ｉｉｉ）放射線療法ステップを伴う。第１に、二特異性腫瘍ターゲティング剤が、腫瘍へとあらかじめ局在化することを可能とするように、腫瘍抗原に対する１つの特異性を有する二特異性腫瘍ターゲティング剤（例えば、二特異性抗体）が、対象へ投与される。第２に、循環する二特異性腫瘍ターゲティング剤（例えば、血中の結合していない二特異性腫瘍ターゲティング剤）を血液から除去するように、除去剤が対象へ投与される。第３に、腫瘍結合性二特異性腫瘍ターゲティング剤に結合し、腫瘍細胞を死滅させる、放射性標識された低分子ハプテンまたはペプチドが、対象へ投与される。除去ステップは、循環血中の二特異性腫瘍ターゲティング剤の量の低減を可能とし、二特異性腫瘍ターゲティング剤と、放射性標識された低分子ハプテンまたはペプチドとの血中の相互作用の低減を可能とする。実際、除去ステップは、ターゲティングされていない組織、とりわけ、血液に対する放射線曝露を低減することにより、ＰＲＩＴ法の治療指数を改善する結果として、線量制限毒性をもたらさずに高用量の放射性標識された低分子ハプテンまたはペプチドの投与を可能とする。
【０００５】
しかし、現行のＰＲＩＴ法の主要な欠点は、迅速に内在化される抗原をターゲティングできないことを含む（例えば、Walter et al., 2010, Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, 25(2):125-142を参照されたい）。そのペイロードの送達のために、細胞表面受容体への結合、ならびに細胞への結合時における内在化に依拠する、抗体－薬物コンジュゲートと異なり、非内在化抗体／細胞表面標的はＰＲＩＴに最適であると考えられる（例えば、Boerman et al., 2003, Pretargeted Radioimmunotherapy of Cancer: Progress Step by Step*. J. Nucl. Med. 44(3):400-411; Casalini et al., 1997, Tumor Pretargeting: Role of Avidin/Streptavidin on Monoclonal Antibody Internalization. J. Nucl. Med.; 38(9):1378-1381; Walter et al., 2010, Pretargeted Radioimmunotherapy for Hematologic and Other Malignancies, Cancer Biother Radiopharm.; 25(2):125-142; Cheal et al., 2014, “Preclinical evaluation of multistep targeting of diasialoganglioside GD2 using an IgG-scFv bispecific antibody with high affinity for GD2 and DOTA metal complex.” Molecular Cancer Therapeutics; 13:1802-12; Cheal et al., 2016, “Theranostic pretargeted radioimmunotherapy of colorectal cancer xenografts in mice using picomolar affinity Y-86- or Lu-177-DOTA-Bn binding scFv C825/GPA33 IgG bispecificimmunogonjugates.” European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging; 43:925-37; Green et al., 2016, “Comparative Analysis of Bispecific Antibody and Streptavidin-Targeted Radioimmunotherapy for B-cell Cancers.” Cancer Research; 76(22):6669-6679を参照されたい）。急速に内在化される抗原は、ＰＲＩＴにはターゲティング不能である（Walter et al., 2010, Pretargeted Radioimmunotherapy for Hematologic and Other Malignancies, Cancer Biother Radiopharm.; 25(2):125-142を参照されたい;Boerman et al., 2003, Pretargeted Radioimmunotherapy of Cancer: Progress Step by Step*. J. Nucl. Med. 44(3):400-411もまた参照されたい）。しかし、多くのがんは、がん細胞へ内在化する抗原と関連し；例えば、がん抗原であるヒト表皮増殖因子受容体２（「ＨＥＲ２」）は、細胞へのエンドサイトーシスを受けやすい（例えば、Austin et al., 2004, Molecular Biology of the Cell, 15:5268-5282を参照されたい）。したがって、細胞へ内在化する抗原（例えば、細胞へ内在化される抗原）と関連するがんを処置する方法に対する要求は満たされていない。さらに、腫瘍をターゲティングするステップと除去剤ステップとの間の時間が長いために（典型的に、２４～１２０時間（例えば、Knox et al., 2000, Clinical Cancer Research, 6:406-414; Bodet-Milin et al. J Nucl Med 2016, vol 57, no 10, 1505-1511; Bodet-Milin et al. Front Med (Lausanne) 2015 Nov 27, 2:84; Schoffelen, R., Woliner-van der Weg, W., Visser, E.P. et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2014) 41: 1593; Forero, et al. Blood 2004 104(1) 227-36; Weiden, et al. Cancer Biother Radiopharm 2000 15(1): 15-29を参照されたい））、現行のＰＲＩＴ法は、複数回の来院、または一晩にわたる院内泊を要求することが多く、患者に対する費用および労力の負担となりうる。したがって、改善され、より効率的なＰＲＩＴ法もまた必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本明細書は、対象におけるがんを処置する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
３．概要
本明細書では、それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、（ａ）対象へ治療有効量の二重特異性結合因子を投与するステップであって、二重特異性結合因子が、第２の分子に（リンカーを介していてもよく）共有結合的に結合している第１の分子を含み、前記第１の分子が第１の結合性部位を含み、前記第１の結合性部位が第１の標的に特異的に結合し、前記第１の標的が前記がんにより発現されるがん抗原であり、前記第２の分子が第２の結合性部位を含み、前記第２の結合性部位が第２の標的に特異的に結合し、前記第２の標的ががん抗原ではないステップ；（ｂ）対象へ治療有効量の二重特異性結合因子を投与するステップ（ａ）の１２時間以内に、対象へ治療有効量の除去剤を投与するステップであって、前記除去剤が前記第２の結合性部位に結合し、対象の血中を循環する二重特異性結合因子を低減するように機能するステップ；および（ｃ）対象へ治療有効量の除去剤を投与するステップ（ｂ）の後で、対象へ治療有効量の放射線療法剤を投与するステップであって、放射線療法剤が、（ｉ）金属放射性核種に結合している第２の標的を含み、前記第２の標的が金属キレート剤である；または（ｉｉ）金属キレート剤に結合している第２の標的を含み、前記金属キレート剤が金属放射性核種に結合しているステップ、を含む方法が提示される。具体的な実施形態では、治療有効量の二重特異性結合因子は、１００ｍｇ～７００ｍｇ、２００ｍｇ～６００ｍｇ、２００ｍｇ～５００ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇであり、対象は、ヒトである。別の具体的な実施形態では、二重特異性結合因子の治療有効量は、２５０ｍｇ～７００ｍｇ、３００ｍｇ～６００ｍｇ、または４００ｍｇ～５００ｍｇであり、対象は、ヒトである。具体的な実施形態では、がん抗原は、ＨＥＲ２、ＣＡ６、ＣＤ１３８、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ５６、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ｂ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＦＲα、ＧＣＣ、ＧＰＮＭＢ、メソテリン、ＭＵＣ１６、ＮａＰｉ２ｂ、ネクチン４、ＰＳＭＡ、ＳＴＥＡＰ１、Ｔｒｏｐ－２、５Ｔ４、ＡＧＳ－１６、アルファｖベータ６、ＣＡ１９．９、ＣＡＩＸ、ＣＤ１７４、ＣＤ１８０、ＣＤ２２７、ＣＤ３２６、ＣＤ７９ａ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＲＩＰＴＯ、ＤＬＬ３、ＤＳ６、エンドセリンＢ受容体、ＦＡＰ、ＧＤ２、メソテリン、ＰＭＥＬ１７、ＳＬＣ４４Ａ４、ＴＥＮＢ２、ＴＩＭ－１、ＣＤ９８、エンドシアリン／ＣＤ２４８／ＴＥＭ１、フィブロネクチン細胞外ドメインＢ、ＬＩＶ－１、ムチン１、ｐ－カドヘリン、ペリトシン、Ｆｙｎ、ＳＬＴＲＫ６、テネイシンｃ、ＶＥＧＦＲ２、ＰＲＬＲ、ＣＤ２０、ＣＤ７２、フィブロネクチン、ＧＰＡ３３、テネイシンＣのスプライスアイソフォーム、ＴＡＧ－７２、Ｂ７－Ｈ３、Ｌ１ＣＡＭ、ＬｅｗｉｓＹ、およびポリシアル酸からなる群から選択される。好ましい実施形態では、がん抗原は、ＨＥＲ２である。具体的な実施形態では、がん抗原はがん細胞へと内在化される抗原である。具体的な実施形態では、がん細胞へと内在化されるがん抗原は、ＨＥＲ２、ＣＡ６、ＣＤ１３８、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ５６、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ｂ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＦＲα、ＧＣＣ、ＧＰＮＭＢ、メソテリン、ＭＵＣ１６、ＮａＰｉ２ｂ、ネクチン４、ＰＳＭＡ、ＳＴＥＡＰ１、Ｔｒｏｐ－２、５Ｔ４、ＡＧＳ－１６、アルファｖベータ６、ＣＡ１９．９、ＣＡＩＸ、ＣＤ１７４、ＣＤ１８０、ＣＤ２２７、ＣＤ３２６、ＣＤ７９ａ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＲＩＰＴＯ、ＤＬＬ３、ＤＳ６、エンドセリンＢ受容体、ＦＡＰ、ＧＤ２、メソテリン、ＰＭＥＬ１７、ＳＬＣ４４Ａ４、ＴＥＮＢ２、ＴＩＭ－１、ＣＤ９８、エンドシアリン／ＣＤ２４８／ＴＥＭ１、フィブロネクチン細胞外ドメインＢ、ＬＩＶ－１、ムチン１、ｐ－カドヘリン、ペリトシン、Ｆｙｎ、ＳＬＴＲＫ６、テネイシンｃ、ＶＥＧＦＲ２、およびＰＲＬＲからなる群から選択される。好ましい実施形態では、がん細胞へと内在化されるがん抗原はＨＥＲ２である。別の実施形態では、がん抗原は、がん細胞へと内在化されない抗原である。具体的な実施形態では、がん細胞へと内在化されないがん抗原は、ＣＤ２０、ＣＤ７２、フィブロネクチン、ＧＰＡ３３、テネイシンＣのスプライスアイソフォーム、およびＴＡＧ－７２からなる群から選択される。好ましい実施形態では、がん抗原はＨＥＲ２であり、金属キレート剤はＤＯＴＡまたはその誘導体である。
【０００８】
本明細書ではまた、それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、（ａ）対象へ第１の治療有効量の二重特異性結合因子を投与するステップであって、前記二重特異性結合因子の第１の治療有効量が１００ｍｇ～７００ｍｇ、２００ｍｇ～６００ｍｇ、２００ｍｇ～５００ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇであり、二重特異性結合因子が第２の分子に共有結合的に（リンカーを介してもよく）結合している第１の分子を含み、前記がんがＨＥＲ２を発現し、前記第１の分子が、抗体もしくはその抗原結合性断片、または単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含み、前記抗体もしくはその抗原結合性断片、またはｓｃＦｖが、（ｉ）前記がん上のＨＥＲ２に結合し、（ｉｉ）配列番号２０の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）の３つ全て、および配列番号１９の軽鎖ＣＤＲの３つ全て、を含み、前記第２の分子が第２の結合性部位を含み、前記第２の結合性部位が第２の標的に特異的に結合し、前記第２の標的が、がん抗原ではないステップ；（ｂ）対象へ治療有効量の二重特異性結合因子を投与するステップ（ａ）の後で、対象へ治療有効量の除去剤を投与するステップであって、前記除去剤が前記第２の結合性部位に結合し、対象の血中を循環する二重特異性結合因子を低減するように機能するステップ；および（ｃ）対象へ治療有効量の除去剤を投与するステップ（ｂ）の後で、対象へ治療有効量の放射線療法剤を投与するステップであって、放射線療法剤が、（ｉ）金属放射性核種に結合している第２の標的を含み、前記第２の標的が金属キレート剤である；または（ｉｉ）金属キレート剤に結合している第２の標的を含み、前記金属キレート剤が金属放射性核種に結合しており、対象がヒトであるステップを含む方法も提示される。具体的な実施形態では、二重特異性結合因子の第１の治療有効量は、約４５０ｍｇである。
【０００９】
二重特異性結合因子についての、具体的な実施形態では、二重特異性結合因子の第１の分子は、抗体またはその抗原結合性断片を含み、前記抗体またはその抗原結合性断片は、第１の結合性部位を含む。具体的な実施形態では、抗体は、免疫グロブリンである。
【００１０】
第１の分子が、ＨＥＲ２に特異的に結合する、第１の結合性部位を含む、免疫グロブリンを含む、二重特異性結合因子についての、具体的な実施形態では、免疫グロブリン内の重鎖は、配列番号２０の、３つの重鎖ＣＤＲ全てを含み、免疫グロブリン内の軽鎖は、配列番号１９の３つの軽鎖ＣＤＲ全てを含む。具体的な実施形態では、免疫グロブリン内の、重鎖内の重鎖可変（Ｖ
H
）ドメインの配列は配列番号２０を含む。具体的な実施形態では、免疫グロブリン内の重鎖内のＶ
H
ドメインの配列は、配列番号２０のヒト化形態を含む。具体的な実施形態では、免疫グロブリン内の軽鎖内の軽鎖可変（Ｖ
L
）ドメインの配列は配列番号１９を含む。具体的な実施形態では、免疫グロブリン内の軽鎖内のＶ
L
ドメインの配列は配列番号１９のヒト化形態を含む具体的な実施形態では、免疫グロブリン内の重鎖の配列は配列番号１４～１７のうちのいずれかを含む。好ましい実施形態では、免疫グロブリン内の重鎖の配列は配列番号１５を含む。より好ましい実施形態では、免疫グロブリン内の重鎖の配列、配列番号１６を含む。具体的な実施形態では、免疫グロブリン内の軽鎖の配列は配列番号１１を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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