特許ウォッチ

公開番号2025038018
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-18
出願番号2024214382,2021533535
出願日2024-12-09,2019-12-13
発明の名称トランスフェリン受容体標的ペプチド
出願人フレッドハッチンソンキャンサーセンター
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 47/62 20170101AFI20250311BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】中枢神経系(CNS)中の標的への薬物送達方法、ならびにCNS治療用及び診断用組成物を提供する。
【解決手段】トランスフェリン受容体(TfR)に結合することが可能であるペプチド及びそのバリアント、ならびに薬剤にコンジュゲート、連結、または融合されたペプチドを含むペプチドコンストラクトであり、ペプチド及びペプチドコンストラクトは、TfRに結合することが可能である。本明細書に記載されるペプチドまたはペプチドコンストラクトのTfRへの結合は、内皮層、例えば、血液脳関門を越えたトランスサイトーシス、または細胞膜の通過を可能にし得る。疾患または状態を治療するためのペプチド及びペプチドコンストラクトの医薬組成物及び使用、ならびにそのようなペプチド及びペプチドコンストラクトの設計及び製造の方法についても本明細書に記載される。
【選択図】図7
特許請求の範囲【請求項１】
本明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月１４日に出願された米国特許仮出願第６２／７７９，８８５号、及び２０１９年４月１９日に出願された同第６２／８３６，５２０号の優先権及び利益を主張するものであり、そのそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に援用される。
続きを表示（約 2,400 文字）【０００２】
配列表
本出願は、電子的に提出されたＡＳＣＩＩ形式の配列表を含み、その全体は、参照により本明細書に援用される。当該ＡＳＣＩＩのコピーは、２０１９年１２月１２日に作成され、名称は、４４１８９－７２３＿６０１＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは、５５２，５７１バイトである。
【背景技術】
【０００３】
中枢神経系（ＣＮＳ）中の標的への薬物送達は、血液脳関門（ＢＢＢ）によって妨げられており、この用語は、極めて通過が困難なＣＮＳ毛細血管の血管内皮細胞を指す。ＢＢＢは、有害な代謝物及び病原体が脳内に入らないようにするために存在するが、同時に、従来の薬を使用したＣＮＳ疾患の治療を特に困難にしている。例えば、原発性ＣＮＳ腫瘍（例えば、神経膠腫）ならびに神経炎症性疾患及び神経変性疾患（例えば、多発性硬化症及びアルツハイマー病）は、末梢組織に影響を及ぼす同様の疾患には高い効果を示す治療法に対して、応答が特に低い。したがって、ＣＮＳならびに他の器官及び組織に治療用及び／または診断用分子を送達する改善されたアプローチが必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
様々な態様において、本開示は、操作されたトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）結合ペプチド、またはそのバリアント、ホモログ、フラグメント、もしくはアナログを含む組成物を提供する。
【０００５】
様々な態様において、本開示は、ペプチドコンストラクトを含む組成物を提供し、ここで、ペプチドコンストラクトは、ａ）トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）結合ペプチド、またはそのバリアント、ホモログ、フラグメント、もしくはアナログと、ｂ）活性薬剤とを含み、ペプチドは、活性薬剤にコンジュゲートされるか、連結されるか、または融合される。
【０００６】
様々な態様において、本開示は、配列番号１～配列番号３２、配列番号３６～配列番号６７、配列番号１３６～配列番号１６７、配列番号１７１～配列番号２０２、もしくは配列番号３５６～配列番号３５８のいずれか１つと、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％の配列同一性を有する操作されたペプチド、またはそのバリアントもしくは機能性フラグメントを含む組成物を提供する。
【０００７】
いくつかの態様において、ペプチドは、血液脳関門（ＢＢＢ）を含む細胞層を透過する。いくつかの態様において、ペプチドは、膜を透過し、ここで、膜は、細胞の膜である。いくつかの態様において、細胞は、ＴｆＲを発現する。いくつかの態様において、ペプチドは、ＴｆＲ媒介性エンドサイトーシスを介して細胞の膜を透過する。
【０００８】
いくつかの態様において、ペプチドは、ＴｆＲに結合し、次いで、解離することによって、血液脳関門を越えてＣＮＳに送達される。いくつかの態様において、ペプチドは、受容体媒介性トランスサイトーシスによって血液脳関門を越えて送達される。いくつかの態様において、細胞は、腫瘍細胞である。いくつかの態様において、ペプチドが局在する細胞または器官は、ＴｆＲを過剰発現している。いくつかの態様において、ペプチドは、配列番号２０６～配列番号２２４及び配列番号３３４～配列番号３４４を含む。
【０００９】
いくつかの態様において、ペプチドは、配列番号３２を基準として、Ｇ５、Ａ７、Ｓ８、Ｎ１４、Ｌ１７、Ｅ１８、Ｅ２１、Ｌ３８、Ｌ４２、Ｌ４５、Ｄ４６、Ｈ４７、Ｓ５０、及びＱ５１に対応する表面界面残基、またはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、ペプチドは、配列番号３２を基準として、位置３、４、９、１１、１５、１６、１９、２３、２６、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３５、３６、３７、３９、及び４０のいずれか１つに対応する親水性表面遠位残基、またはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、親水性表面遠位残基は、アミノ酸Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、またはＴから選択される。いくつかの態様において、ペプチドは、配列番号３２を基準として、Ｒ３、Ｅ４、Ｒ９、Ｋ１２、Ｄ１５、Ｅ１６、Ｋ１９、Ｒ２３、Ｓ２６、Ｓ２８、Ｎ２９、Ｔ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｄ３３、Ｅ３５、Ｑ３６、Ｅ３７、Ｅ３９、及びＤ４０に対応する親水性表面遠位残基のいずれか１つ、またはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、ペプチドは、配列番号３２を基準として、１５、３５、３９、もしくは４９のいずれか１つ、またはこれらの任意の組み合わせに対応する位置に親水性残基を含む。いくつかの態様において、親水性残基は、アミノ酸Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、またはＴから選択される。いくつかの態様において、ペプチドは、配列番号３２を基準として、Ｄ１５、Ｅ３５、Ｅ３９、及びＨ４９に対応する親水性残基、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００１０】
いくつかの態様において、ペプチドは、配列番号３２を基準として、１１、２５、もしくは２７、またはこれらの任意の組み合わせに対応する位置に疎水性残基を含む。いくつかの態様において、疎水性残基は、アミノ酸Ａ、Ｍ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、もしくはＹ、またはこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの態様において、ペプチドは、配列番号３２を基準として、Ｍ１１、Ｍ２５、Ｍ２７に対応する疎水性残基のいずれか１つ、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許