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公開番号2025037925
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-18
出願番号2024203859,2021535755
出願日2024-11-22,2019-12-20
発明の名称協同的結合に関与する化合物及びその使用
出願人レボリューションメディシンズインコーポレイテッド,REVOLUTION MEDICINES,INC.
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07D 498/18 20060101AFI20250311BHJP(有機化学)
要約【課題】がんの治療における協同的結合に関与する化合物及びその使用を提供する。
【解決手段】単独の大環状化合物及び他の治療剤と組み合わせた大環状化合物、ならびにその医薬組成物及びタンパク質複合体(これらは、RAS及びRAS-RAFの阻害を含めて、生物学的プロセスを調節する能力を有する)を提供する。
【選択図】図1-1
特許請求の範囲【請求項１】
式Ｉ：
JPEG
2025037925000418.jpg
43
170
の化合物、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体であって、式中：
Ｑが、二環式アリーレン、二環式ヘテロアリーレン、または二環式ヘテロシクリレンであり、Ｑ中の第１の環が、Ｘと結合され、Ｑ中の第２の環が、Ｚと結合され、Ｑが、任意選択で置換され、
Ｘが、結合；フルオロ、－ＣＮ、－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル、及び－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキルから独立して選択される１～３つの置換基によって任意選択で置換された直鎖Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキレン；－Ｏ－；－Ｓ（Ｏ）
０－２
－；
＊
－ＣＨ
２
－Ｏ－；
＊
－ＣＨ
２
－Ｓ（Ｏ）
０－２
－；
＊
－Ｏ－ＣＨ
２
－；または
＊
－ＣＨ
２
－Ｓ（Ｏ）
０－２
－であり、「
＊
」が、Ｘが－Ｃ（Ｒ
４
）（Ｒ
５
）－と結合される部分を表し
Ｙが、－Ｏ－、－ＮＨ－、または－Ｎ（Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル）－であり、
Ｚ環が、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ
１
が、任意選択で置換されたＣ
１
－Ｃ
６
アルキル、－（ＣＨ
２
）
０－１
－（任意選択で置換されたＣ
３
－Ｃ
６
シクロアルキル）、－（ＣＨ
２
）
０－１
－（任意選択で置換されたアリール）、または任意選択で置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ
２
が、
JPEG
2025037925000419.jpg
38
170
であり、
Ａ環が、４～８員のシクロアルキルまたは４～８員のヘテロシクリルであり、
Ｗが、－Ｎ（Ｒ
１２
）－、－Ｏ－、または－Ｃ（Ｒ
１２ａ
）（Ｒ
１２ｂ
）－であり、
各Ｒ
Ａ
がそれぞれ、独立して、フルオロ；クロロ；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＨ
２
続きを表示（約 4,400 文字）【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉａ）：
JPEG
2025037925000424.jpg
48
170
の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、
式中：
Ｘが、結合、－Ｏ－、－ＣＨ
２
－、－ＣＨ（ＣＨ
３
）－、
＊
－ＣＨ
２
－Ｏ－、または－ＣＨ
２
－ＣＨ
２
－であり、「
＊
」が、ＸがＣ（Ｒ
４
）（Ｒ
５
）と結合される部分を表し、
Ｙが、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
Ｒ
１
が、－Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキル、－（ＣＨ
２
）
０－１
－（Ｃ
３
－Ｃ
６
シクロアルキル）、または－Ｃ
４
－Ｃ
６
シクロアルキルであり、
Ｒ
２
が、
JPEG
2025037925000425.jpg
40
170
であり、
Ａ環が、４～８員のシクロアルキルまたは４～８員の飽和ヘテロシクリルであり、
各Ｒ
Ａ
がそれぞれ、独立して、フルオロ；クロロ；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＨ
２
；ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ
２
、もしくは－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキルによって任意選択で置換された－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル；－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル；または－ＮＨ－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキルであり、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ
９
が、存在する場合、－Ｎ（Ｃ
０
－Ｃ
５
アルキレン－Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ
０
－Ｃ
５
アルキレン－Ｈ）－、－Ｃ（Ｃ
０
－Ｃ
３
【請求項３】
前記化合物が、式（Ｉｂ）：
JPEG
2025037925000427.jpg
44
170
の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、あるいは
前記化合物が、式（Ｉｃ）：
JPEG
2025037925000428.jpg
55
170
の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、５，６二環式ヘテロアリーレン、５，６二環式ヘテロシクリレン、６，６二環式ヘテロアリーレン、または６，６二環式ヘテロシクリレンであり、Ｑが、任意選択で置換される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
【請求項５】
Ｑが、
JPEG
2025037925000429.jpg
156
170
からなる群から選択され、
式中：
Ｖ
１
、Ｖ
２
、Ｖ
３
、及びＶ
４
がそれぞれ、独立して、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｒ
Ｑ１
が、－Ｓ（Ｏ）
２
－Ｒ
Ｑ１１
、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ
Ｑ１１
、－Ｓ（Ｏ）
２
－Ｎ（Ｒ
Ｑ１１
）Ｒ
Ｑ１２
、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ
Ｑ１１
）Ｒ
Ｑ１２
、Ｃ
１
－Ｃ
１０
アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
１０
シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールが、任意選択で置換され、または
Ｒ
Ｑ１
が、それが結合している窒素原子、及び隣接環原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、前記環が、５～６員の環と任意選択でさらに縮合し、
Ｒ
Ｑ１１
及びＲ
Ｑ１２
がそれぞれ、独立して、Ｃ
１
－Ｃ
１０
アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
１０
シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、Ｒ
Ｑ１１
及びＲ
Ｑ１２
がそれぞれ、任意選択で置換され、または
Ｒ
Ｑ１１
及びＲ
Ｑ１２
が、それらが共に結合している窒素原子と一緒になることで、任意選択で置換された４～８員の環を形成し、Ｒ
Ｑ１１
及びＲ
Ｑ１２
が一緒になることによって形成される前記環が、別の５～６員の環と任意選択で縮合する、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
【請求項６】
Ｑが、
JPEG
2025037925000430.jpg
151
170
からなる群から選択され、
式中：
Ｖ
１
、Ｖ
２
、Ｖ
３
、及びＶ
４
がそれぞれ、独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（ＣＨ
３
）、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＣＨ
３
）、またはＣ（ＣＮ）であり、
Ｖ
５
、Ｖ
６
、及びＶ
７
がそれぞれ、独立して、Ｃ（Ｒ
１７ａ
）（Ｒ
１７ｂ
）またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ
１７ａ
及びＲ
１７ｂ
がそれぞれ、水素、ハロ、－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル、－Ｃ
１
－Ｃ
３
ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル、－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
３
ハロアルキルから独立して選択され、Ｖ
５
、Ｖ
６
、及びＶ
７
のうちの２つ以下がＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ
ＮＱ１
が、水素、任意選択で置換された－Ｓ（Ｏ）
２
－Ｒ
Ｑ１１
、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ
Ｑ１１
、－Ｓ（Ｏ）
２
－Ｎ（Ｒ
Ｑ１１
）Ｒ
Ｑ１２
、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ
Ｑ１１
）Ｒ
Ｑ１２
、Ｃ
１
－Ｃ
１０
アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
１０
シクロアルキル、４～１４員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールが、任意選択で置換され、
各Ｒ
Ｑ２
が、独立して、水素、ＣＮ、任意選択で置換された－Ｓ（Ｏ）
２
－Ｒ
Ｑ１１
、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ
Ｑ１１
、－Ｓ（Ｏ）
２
－Ｎ（Ｒ
Ｑ１１
【請求項７】
Ｑが、
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2025037925000431.jpg
62
170
からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
【請求項８】
前記化合物が、式（Ｉｄ）：
JPEG
2025037925000432.jpg
58
170
の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、あるいは
前記化合物が、式（Ｉｊ）：
JPEG
2025037925000433.jpg
55
170
の構造を有するものであるか、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、または互変異性体である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式（ＩＬ）：
JPEG
2025037925000434.jpg
71
170
の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、Ｒ
１８
が、ＢｒまたはＣｌであり、あるいは
前記化合物が、式（Ｉｍ）：
JPEG
2025037925000435.jpg
55
170
の構造を有するものであるか、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であり、各Ｒ
１４
が、Ｈである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが、
JPEG
2025037925000436.jpg
131
170
からなる群から選択され、
式中：
「１」が、ＱがＸと結合される部分を示し、
Ｑが、任意選択でさらに置換される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月２１日出願の米国仮出願第６２／７８３，８１６号、２０１９年８月３０日出願の同第６２／８９４，４９３号、及び２０１９年１１月４日出願の同第６２／９３０，４８９号の利益を主張し、これらの文献はそれぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる。
本開示は、協同的結合に関与する化合物及びその使用に関する。
続きを表示（約 3,400 文字）【背景技術】
【０００２】
小分子薬の圧倒的多数が、標的タンパク質上の機能的に重要なポケットに結合することによって作用し、それによってそのタンパク質の活性を調節する。例えば、コレステロール低下薬であるスタチンは、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素の酵素活性部位に結合し、それによって、当該酵素がその基質と結合することを阻止する。そのような薬物／標的相互作用ペアが多く知られているという事実によって、人によっては、妥当な期間、労力、及びリソースが費やされたタンパク質については、すべてではないにせよ、そのほとんどについて、それに対する小分子調節因子の創薬は達成し得たと誤解している可能性がある。この認識は、真実からは程遠いものである。現在の推計によれば、すべてのヒトタンパク質のうちで、小分子の標的とすることが可能なものは約１０％にすぎない。他の９０％は、現在のところ、上述の小分子の創薬を目指すには手に負えないか、または扱いが困難なものであると考えられている。そのような標的は、一般に、「創薬不可能（ｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅ）」と称される。こうした創薬不可能な標的は、医学的に重要なヒトタンパク質の膨大かつ大半が手つかずの宝庫を含んでいる。したがって、そのような創薬不可能な標的の機能を調節する能力を有する新たな分子モダリティの創出に多大なる関心が寄せられている。
【０００３】
ＲＡＳタンパク質（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、及びＮＲＡＳ）がヒトのさまざまながんにおいて極めて重要な役割を果たし、それ故に、抗がん治療に適した標的であることは文献では十分に確立されている。ヒト腫瘍では、活性化変異、過剰発現、または上流活性化によるＲＡＳタンパク質の調節異常がよく見られ、ＲＡＳの活性化変異は、ヒトのがんのおよそ３０％に見られる。ＲＡＳタンパク質の中でもＫＲＡＳの変異頻度が最も高く、それ故に、ＫＲＡＳは、がん治療の重要な標的である。過去数十年の間にＲＡＳに対して多大な小分子創薬労力が費やされたものの、ＲＡＳを直接的に標的とする薬物で、臨床用途で利用可能なものは依然として存在しない。
【０００４】
共有結合薬は、その生物学的標的に共有結合で結合する。共有結合薬の医薬における歴史は長く、共有結合薬は、将来まで創薬及びヒトの健康に継続的に影響を与えることになるものである。求核反応基（－ＳＨ、－ＯＨ、－ＮＨ
２
、－ＣＯＯＨ、及び他のものなど）を有する生物学的標的は、共有結合薬の創薬手法に潜在的に適したものである。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、生物学的プロセスを調節する能力を有する式Ｉの化合物（例えば、大環状化合物）を特徴とし、この調節は、例えば、シクロフィリンＡ（「ＣＹＰＡ」）ファミリーのメンバーであるプレゼンタータンパク質への結合、及び変異ＲＡＳタンパク質である標的タンパク質への結合によって行われ、この変異ＲＡＳタンパク質は、野生型アミノ酸配列中のアミノ酸が変異によってシステインに置き換わったもの（例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＫＲＡＳＧ１３Ｃ、ＮＲＡＳＧ１２Ｃ、ＮＲＡＳＧ１３Ｃ、ＨＲＡＳＧ１２Ｃ、及びＨＲＡＳＧ１３Ｃ）である。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、上記のＲＡＳ変異体が役割を担う疾患及び障害（がんなど）の治療において有用であり得る。
【０００６】
ある態様では、本開示は、構造式（Ｉ）：
JPEG
2025037925000002.jpg
51
170
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体を特徴とし、式中：
Ｑは、二環式アリーレン、二環式ヘテロアリーレン、または二環式ヘテロシクリレンであり、Ｑ中の第１の環は、Ｘと結合され、Ｑ中の第２の環は、Ｚと結合され、Ｑは、任意選択で置換され、
Ｘは、結合；フルオロ、－ＣＮ、－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル、及び－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキルから独立して選択される１～３つの置換基によって任意選択で置換された直鎖Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキレン；－Ｏ－；－Ｓ（Ｏ）
０－２
－；
＊
－ＣＨ
２
－Ｏ－；
＊
－ＣＨ
２
－Ｓ（Ｏ）
０－２
－；
＊
－Ｏ－ＣＨ
２
－；または
＊
－ＣＨ
２
－Ｓ（Ｏ）
０－２
－であり、「
＊
」は、Ｘが－Ｃ（Ｒ
４
）（Ｒ
５
）－と結合される部分を表し、
Ｙは、－Ｏ－、－ＮＨ－、または－Ｎ（Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル）－であり、
Ｚ環は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ
１
は、任意選択で置換されたＣ
１
－Ｃ
６
アルキル、－（ＣＨ
２
）
０－１
－（任意選択で置換されたＣ
３
－Ｃ
６
シクロアルキル）、－（ＣＨ
２
）
０－１
－（任意選択で置換されたアリール）、または任意選択で置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ
２
は、
JPEG
2025037925000003.jpg
39
170
であり、
Ａ環は、４～８員のシクロアルキルまたは４～８員のヘテロシクリルであり、
Ｗは、－Ｎ（Ｒ
１２
）－、－Ｏ－、または－Ｃ（Ｒ
１２ａ
）（Ｒ
１２ｂ
）－であり、
各Ｒ
Ａ
はそれぞれ、独立して、フルオロ；クロロ；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＮＨ
２
【０００７】
いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｎ（Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル）－である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、ＷＨは、
JPEG
2025037925000008.jpg
17
170
である。いくつかの実施形態では、ＷＨは、
JPEG
2025037925000009.jpg
16
170
である。いくつかの実施形態では、ＷＨは、
JPEG
2025037925000010.jpg
16
170
である。いくつかの実施形態では、ＷＨは、
JPEG
2025037925000011.jpg
17
170
である。いくつかの実施形態では、ＷＨは、
JPEG
2025037925000012.jpg
15
170
である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルまたはピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、３－ヒドロキシフェン－１，５－ジイルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ピリジルである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。いくつかの実施形態では、ｎは、６である。
（【００１１】以降は省略されています）

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