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公開番号2025032091
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-11
出願番号2024193777,2022122044
出願日2024-11-05,2017-07-14
発明の名称キメラ抗原受容体をキナーゼ阻害薬と併用して使用したサイトカイン放出症候群の治療及び予防
出願人ノバルティスアーゲー,ザトラスティーズオブザユニバーシティオブペンシルバニア
代理人個人,個人
主分類A61K 35/17 20250101AFI20250304BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】抗原の発現に関連する疾患を治療するための又はサイトカイン放出症候群を治療若しくは予防するための組成物及び方法を提供する。
【解決手段】CAR療法(例えば、CD123 CAR療法)と併用したJAK-STAT阻害薬(例えば、ルキソリチニブ)を含む組成物であって、それを必要としている対象のサイトカイン放出症候群(CRS)の予防における使用のための組成物が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＣＡＲ療法（例えば、ＣＤ１２３ＣＡＲ療法）と併用したＪＡＫ－ＳＴＡＴ阻害薬（例えば、ルキソリチニブ）を含む組成物であって、それを必要としている対象のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の予防における使用のための組成物。
続きを表示（約 1,700 文字）【請求項２】
ＣＡＲ療法（例えば、ＣＤ１２３ＣＡＲ療法）によるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の予防を、それを必要としている対象において行う方法であって、前記ＣＡＲ療法と併用したＪＡＫ－ＳＴＡＴ阻害薬（例えば、ルキソリチニブ）を前記対象に投与し、それにより前記対象のＣＲＳを予防することを含む方法。
【請求項３】
ＣＤ１２３の発現に関連する疾患を有する対象の治療における使用のための、
（ｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞集団であって、前記ＣＡＲは、ＣＤ１２３結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、細胞、例えば免疫エフェクター細胞集団、及び
（ｉｉ）ＪＡＫ－ＳＴＡＴ阻害薬、例えばルキソリチニブ
を含む組成物。
【請求項４】
ＣＤ１２３の発現に関連する疾患を有する対象を治療する方法であって、
（ｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞集団であって、前記ＣＡＲは、ＣＤ１２３結合ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、細胞、例えば免疫エフェクター細胞集団、及び
（ｉｉ）ＪＡＫ－ＳＴＡＴ阻害薬、例えばルキソリチニブ
を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項５】
前記対象は、（ｉ）ＣＲＳを発症するリスクがあるか、ＣＲＳを有するか、若しくはＣＲＳと診断され、（ｉｉ）ＣＲＳのリスクがあると同定されるか若しくは以前に同定されたことがあり、及び／又は（ｉｉｉ）ＣＡＲ療法、例えばＣＤ１２３ＣＡＲ発現細胞を投与されたことがあるか、投与されているか、若しくは投与されることになる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法又は使用のための組成物。
【請求項６】
前記ＪＡＫ－ＳＴＡＴ阻害薬は、ルキソリチニブ、ＡＧ４９０、ＡＺＤ１４８０、トファシチニブ（タソシチニブ又はＣＰ－６９０５５０）、ＣＹＴ３８７、フェドラチニブ、バリシチニブ（ＩＮＣＢ０３９１１０）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ７０１）、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＸＬ０１９、ガンドチニブ（ＬＹ２７８４５４４）、ＢＭＳ９１１５４３、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３）、デセルノチニブ（Ｖ－５０９）、ＩＮＣＢ３９１１０、ＧＥＮ１、ＧＥＮ２、ＧＬＰＧ０６３４、ＮＳ０１８、及びＮ－（シアノメチル）－４－［２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］ベンズアミド、又はその薬学的に許容可能な塩から選択され、例えば、前記ＪＡＫ－ＳＴＡＴ阻害薬は、ルキソリチニブ又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法又は使用のための組成物。
【請求項７】
前記ＣＡＲ療法は、ＣＤ１２３ＣＡＲ発現細胞を含む、請求項１若しくは２又は５若しくは６のいずれか一項に記載の方法又は使用のための組成物。
【請求項８】
前記対象を前記ＪＡＫ－ＳＴＡＴ阻害薬（例えば、ルキソリチニブ）の投与のために選択することを更に含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法又は使用のための組成物。
【請求項９】
前記対象は、
（ｉ）前記対象のＣＲＳを発症するリスク、
（ｉｉ）前記対象のＣＲＳの診断、及び／又は
（ｉｉｉ）前記対象がＣＡＲ療法（例えば、ＣＤ１２３ＣＡＲ発現細胞）を投与されたことがあるか、投与されているか、若しくは投与されることになるかどうか
に基づいて選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法又は使用のための組成物。
【請求項１０】
前記対象がＣＲＳ、例えば重症又は非重症ＣＲＳと診断される場合、前記対象は、前記ＪＡＫ－ＳＴＡＴ阻害薬（例えば、ルキソリチニブ）の投与のために選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法又は使用のための組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１６年７月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／３６２６５９号明細書、２０１６年７月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／３６６９９７号明細書、及び２０１６年８月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／３８１２３０号明細書に対する優先権を主張し、これらの全ての内容は、全体として参照により本明細書に援用される。
続きを表示（約 2,900 文字）【０００２】
本発明は、概して、疾患を治療し且つ／又はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を予防するための、キナーゼ阻害薬（例えば、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ又はＢＴＫ阻害薬）と併用した、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞又はＮＫ細胞）の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
血液系悪性腫瘍（例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍）を有する多くの患者は、標準療法では不治である。加えて、従来の治療選択肢は、多くの場合に重篤な副作用を有する。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）改変自己Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）療法を用いた最近の展開は、Ｔ細胞をＢ細胞悪性腫瘍などの癌細胞上の好適な細胞表面分子に仕向け直すことに依存するものであり、免疫系の力を利用したＢ細胞悪性腫瘍及び他の癌の治療において有望な結果を示している（例えば、非特許文献１を参照されたい）。マウス由来ＣＡＲＴ１９（即ち「ＣＴＬ０１９」）の臨床結果は、ＣＬＬ並びに小児ＡＬＬに罹患している患者において完全寛解が得られる見込みを示している（例えば、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４を参照されたい）。遺伝子改変Ｔ細胞上のキメラ抗原受容体が標的細胞を認識し破壊する能力に加えて、治療的Ｔ細胞療法の成功には、増殖して長期間持続する能力を有すること、更に白血病細胞エスケープを監視することが必要である。アネルギー、抑制又は枯渇のいずれの結果であれ、Ｔ細胞品質のばらつきがＣＡＲ形質転換Ｔ細胞の性能に影響を及ぼし得るが、これに関して現時点で当業者の制御は限られている。有効であるには、ＣＡＲ形質転換患者Ｔ細胞が、標的抗原に応答して増殖する能力を持続及び維持する必要がある。ＡＬＬ患者Ｔ細胞は、マウスｓｃＦｖを含むＣＡＲＴ１９でこれを行い得ることが示されている（例えば、非特許文献４を参照されたい）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
Ｓａｄｅｌａｉｎｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖｅｒｙ３：３８８－３９８（２０１３）
Ｋａｌｏｓｅｔａｌ．，ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ３：９５ｒａ７３（２０１１）
Ｐｏｒｔｅｒｅｔａｌ．，ＮＥＪＭ３６５：７２５－７３３（２０１１）
Ｇｒｕｐｐｅｔａｌ．，ＮＥＪＭ３６８：１５０９－１５１８（２０１３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は、免疫細胞に基づく療法、例えばＣＡＲＴ細胞療法によく見られる重篤な有害副作用である。重症ＣＲＳは、生命を脅かす恐れのある毒性である。ＣＲＳの重症例による死亡が報告されている。免疫細胞に基づく療法に応答したＣＲＳの診断及び管理は、常法では臨床パラメータ及び症状に基づく。例えば、Ｌｅｅ，Ｄ．ｅｔａｌ．（２０１４）Ｂｌｏｏｄ１２４（２）：１８８－１９５によって記載されるとおりのＣＲＳ評価尺度を参照されたい。インターロイキン－６受容体遮断薬トシリズマブ及びステロイド類は、ＣＲＳを好転させ得るが、これらの手法は、抗腫瘍効果を害し得るという懸念が残る。また、ヒトＣＡＲＴ後のＣＲＳの前臨床モデルも欠如している。ヒトＣＡＲＴ投与後のＣＲＳの前臨床モデルが必要とされている。また、ＣＲＳ予防モダリティも必要とされている－かかるモダリティがあれば、ＣＡＲＴ療法の臨床での実現可能性が高まるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、少なくとも一部には、ルキソリチニブなどのＪＡＫ－ＳＴＡＴキナーゼ阻害薬が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの血液癌に対するＣＡＲＴ細胞療法後、ＣＡＲＴ療法の抗腫瘍効果を著しく害することなくサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の重症度を和らげるか又はＣＲＳを予防し得るという発見に基づく。本開示は、少なくとも一部には、イブルチニブなどのＢＴＫ阻害薬が、Ｂ細胞新生物に対するＣＤ１９ＣＡＲ療法後のＣＲＳを改善又は予防し得るという発見にも基づく。加えて、本開示は、少なくとも一部には、ＩＬ－６阻害薬（例えば、これは、ＣＲＳ予防／治療に使用され得る）を、ＣＡＲ療法の抗癌有効性を低下させることなくＣＡＲ療法と併用して（例えば、その前に、それと並行して、又はその後に）投与し得るという発見に基づく。
【０００７】
理論によって拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載される疾患、例えば本明細書に記載される癌を有する対象を、ＣＡＲ発現細胞とＪＡＫ－ＳＴＡＴ又はＢＴＫ阻害薬とを含む併用療法で治療すると、例えば疾患を有する対象をＣＡＲ発現細胞又はＪＡＫ－ＳＴＡＴ若しくはＢＴＫ阻害薬単独で治療するのと比較して、対象における腫瘍進行の阻害又は低減の向上及び／又は有害作用の低減（例えば、ＣＲＳの低減）がもたらされると考えられる。
【０００８】
従って、本開示は、少なくとも一部には、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）分子（例えば、Ｂ細胞抗原、例えばＣＤ１２３又は分化クラスター１９タンパク質（ＣＤ１９）（例えば、ＯＭＩＭ受託番号１０７２６５、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｐ１５３９１）に結合するＣＡＲ）を発現する免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞又はＮＫ細胞）を使用して癌（例えば、血液癌又は他のＢ細胞悪性腫瘍）などの障害を治療する組成物及び方法を特徴とする。本組成物は、キナーゼ阻害薬（例えば、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ阻害薬及び／又はＢＴＫ阻害薬の１つ以上）との併用で、ＣＡＲ（例えば、Ｂ細胞を標的とするＣＡＲ）を発現する免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞又はＮＫ細胞）を含み、及び本方法は、それを投与することを含む。一部の実施形態において、この併用は、いずれかの療法単独と比較したときに（例えば、ＣＲＳの予防に起因して）より良好な臨床効果を維持し、それを有し、及び／又はより低い毒性を有する。一部の実施形態において、対象は、ＣＲＳのリスクがあるか若しくはＣＲＳを有し、又は対象は、ＣＲＳを有するか若しくはＣＲＳを発症するリスクがあると同定されている。
【０００９】
本開示は、Ｂ細胞抗原、例えばＣＤ１２３又はＣＤ１９の発現に関連する障害（例えば、癌、例えば血液癌）を治療するための、キナーゼ阻害薬（例えば、少なくとも１つのＪＡＫ－ＴＡＴ阻害薬）と併用した、抗原（例えば、本明細書に記載される腫瘍抗原、例えばＢ細胞抗原、例えばＣＤ１２３又はＣＤ１９に結合するＣＡＲ分子を発現するように操作された細胞、例えば免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞又はＮＫ細胞）の使用に更に関する。
【００１０】
また、本明細書では、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ阻害薬とＣＡＲ発現細胞（例えば、Ｂ細胞を標的とするＣＡＲ発現細胞、例えばＣＤ１２３ＣＡＲ発現細胞）との併用を用いることにより、対象のＣＲＳを予防するための組成物及び方法も提供される。
（【００１１】以降は省略されています）

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