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公開番号2025029155
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-05
出願番号2024212212,2023097183
出願日2024-12-05,2020-04-15
発明の名称二重特異性抗体
出願人ノヴォノルディスクアー/エス
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 16/36 20060101AFI20250226BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明が解決しようとする課題は、血液凝固関連疾患を治療するために用いられる、より少ない頻度での投与およびSC投与で予防的治療をサポートできる改善された化合物を提供することである。
【解決手段】本発明は、第VII(a)因子を結合することができる第1の抗原結合部位と、TLT-1を結合することができる第2の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体、そのような二重特異性抗体を含む医薬製剤、およびそれらの使用に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
二重特異性抗体であって、
（ｉ）第ＶＩＩ（ａ）因子に結合することができる第１の抗原結合部位と、
（ｉｉ）ＴＲＥＭ様転写物１（ＴＬＴ－１）に結合することができる第２の抗原結合部位と、
を含む、二重特異性抗体。
続きを表示（約 2,200 文字）【請求項２】
前記抗体が、Ｆｃ領域を含む、請求項１に記載の二重特異性抗体。
【請求項３】
前記第１の抗原結合部位が、以下に示す軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）および重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む抗ＦＶＩＩ（ａ）抗体のうちのいずれか１つと、ＦＶＩＩ（ａ）への結合について競合する、請求項１または２に記載の二重特異性抗体：
・ｍＡｂ０５２２（ＶＬ：配列番号８４６およびＶＨ：配列番号８５０）、
・Ｆａｂ０８８３（ＶＬ：配列番号８１４およびＶＨ：配列番号８１８）、
・ｍＡｂ０００５（ＶＬ：配列番号７５０およびＶＨ：配列番号７５４）、
・ｍＡｂ０００４（ＶＬ：配列番号１４およびＶＨ：配列番号１８）、
・ｍＡｂ００１３（ＶＬ：配列番号４６およびＶＨ：配列番号５０）、
・ｍＡｂ００１８（ＶＬ：配列番号６２およびＶＨ：配列番号６６）、
・ｍＡｂ０５４４（ＶＬ：配列番号６９４およびＶＨ：配列番号６９８）、
・ｍＡｂ０５５２（ＶＬ：配列番号７０２およびＶＨ：配列番号７０６）、
・ｍＡｂ０００１（ＶＬ：配列番号７１０およびＶＨ：配列番号７１４）、
・ｍＡｂ０００７（ＶＬ：配列番号７１８およびＶＨ：配列番号７２２）、
・ｍＡｂ０５７８（ＶＬ：配列番号７２６およびＶＨ：配列番号７３０）、
・ｍＡｂ０７０１（ＶＬ：配列番号７３４およびＶＨ：配列番号７３８）、および
・ｍＡｂ０５８７（ＶＬ：配列番号７４２およびＶＨ：配列番号７４６）。
【請求項４】
前記第１の抗原結合部位が、ＦＶＩＩ（ａ）（配列番号１）のアミノ酸残基Ｈ１１５、Ｔ１３０、Ｖ１３１、およびＲ３９２を含むエピトープに結合することができる、請求項１または２に記載の二重特異性抗体。
【請求項５】
前記第１の抗原結合部位が、ＦＶＩＩ（ａ）（配列番号１）の以下のアミノ酸残基Ｒ１１３、Ｃ１１４、Ｈ１１５、Ｅ１１６、Ｇ１１７、Ｙ１１８、Ｓ１１９、Ｌ１２０、Ｔ１３０、Ｖ１３１、Ｎ１８４、Ｔ１８５、Ｐ２５１、Ｖ２５２、Ｖ２５３、Ｑ３８８、Ｍ３９１、およびＲ３９２を含むエピトープを結合することができる、請求項１または２に記載の二重特異性抗体。
【請求項６】
前記第１の抗原結合部位が、以下を含む、請求項１または２に記載の二重特異性抗体：
・０、１、２、または３個のアミノ酸置換を有する、アミノ酸残基ＲＡＳＱＧＩＳＤＹＬＨ（配列番号８４７）により表されるＣＤＲＬ１、
・０、１、２、または３個のアミノ酸置換を有する、アミノ酸残基ＹＴＳＱＰＡＴ（配列番号８４８）により表されるＣＤＲＬ２、
・０、１、または２個のアミノ酸置換を有する、アミノ酸残基ＱＮＧＨＳＦＰＬＴ（配列番号８４９）により表されるＣＤＲＬ３、
・アミノ酸残基ＳＤＳＡＷＳ（配列番号８５１）により表されるＣＤＲＨ１、
・０または１個のアミノ酸置換を有する、アミノ酸残基ＹＩＱＹＳＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号８５２）により表されるＣＤＲＨ２、
・０、１、２、および３個のアミノ酸置換を有する、アミノ酸残基ＳＶＮＹＹＧＮＳＦＡＶＧＹ（配列番号８５３）により表されるＣＤＲＨ３。
【請求項７】
前記第１の抗原結合部位が、配列番号８４６によって特定される軽鎖可変ドメインと、配列番号８５０によって特定される重鎖可変ドメインとを含む、請求項１または２に記載の二重特異性抗体。
【請求項８】
前記第２の抗原結合部位が、以下に示す軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）および重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む抗ＴＬＴ－１抗体のうちのいずれか１つと、ＴＬＴ－
１へ
の結合について競合する、請求項１または２に記載の二重特異性抗体：
・ｍＡｂ０５２４（ＶＬ：配列番号８５４およびＶＨ：配列番号８５８）、
・ｍＡｂ００１２（ＶＬ：配列番号８６２およびＶＨ：配列番号８６６）、
・ｍＡｂ００２３（ＶＬ：配列番号８７０およびＶＨ：配列番号８７４）、
・ｍＡｂ００５１（ＶＬ：配列番号８７８およびＶＨ：配列番号８８２）、および
・ｍＡｂ００６２（ＶＬ：配列番号８９４およびＶＨ：配列番号８９８）。
【請求項９】
前記第２の抗原結合部位が、ＴＬＴ－１（配列番号１３）の以下のアミノ酸残基Ｋ８、Ｉ９、Ｇ１０、Ｓ１１、Ｌ１２、Ａ１３、Ｎ１５、Ａ１６、Ｆ１７、Ｓ１８、Ｄ１９、Ｐ２０、Ａ２１を含むエピトープに結合することができる、請求項１または２に記載の二重特異性抗体。
【請求項１０】
前記第２の抗原結合部位が、以下を含む、請求項１または２に記載の二重特異性抗体：
・配列番号８５５により表されるＣＤＲＬ１、
・配列番号８５６により表されるＣＤＲＬ２、
・配列番号８５７により表されるＣＤＲＬ３、
・配列番号８５９により表されるＣＤＲＨ１、
・配列番号８６０により表されるＣＤＲＨ２、
・配列番号８６１により表されるＣＤＲＨ３。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された医薬特性を示す二重特異性抗体、かかる抗体を含む組成物、ならびにこのような抗体および組成物の使用、例えば、医薬的および治療的使用に関する。
続きを表示（約 2,000 文字）【０００２】
配列表
本出願は、電子形式の配列表と共に提出される。配列表の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
血液凝固の過程は、血管損傷後に一緒に作用して、体液の重度の喪失および／または病原性侵襲を防止する血栓を生成するいくつかのタンパク質を伴う。血栓の形成につながる事象のカスケードは、内因性（接触）および外因性（組織因子）経路として知られる２つの経路を介して開始され得る。各経路は、新たに活性化された酵素が、プロトロンビンがトロンビンに変換されるまで、一連の中の次の酵素前駆体の活性化を触媒する一連の酵素前駆体活性化ステップで構成されている。トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリン網目構造に変換し、血小板を活性化して血小板血栓を形成し、一緒になって安定した血栓を形成する。外因性凝固経路の開始は、血管壁への損傷の結果として曝露される膜結合組織因子（ＴＦ）と、低レベルの循環因子ＶＩＩａ（ＦＶＩＩａ）の間の複合体の形成によって媒介される。ＦＶＩＩａ：ＴＦ複合体は、少量の凝固第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化することによって、凝固カスケードを開始する。初期の段階の間、低濃度のＦＸａは、第ＸＩ因子および補因子ＶＩＩＩおよびＶを活性化することができる微量のトロンビンを産生する。増殖段階の間、凝固促進性複合体が組み立てられ、それらは、それぞれ、テナーゼ（ＦＩＸａ、ＦＶＩＩＩａ、Ｃａ
２＋
、リン脂質）およびプロトロンビナーゼ（ＦＸａ、ＦＶａ、Ｃａ
２＋
、リン脂質）複合体によるＦＸａおよびトロンビンの生成を著しく強化する。
【０００４】
血友病ＡおよびＢ（それぞれ、ＨＡおよびＨＢ）の患者では、機能的ＦＶＩＩＩおよびＦＩＸのそれぞれが存在しないか、または不十分な存在のために、凝固カスケードの様々なステップが機能不全に陥る。これは、血液凝固障害および不十分な血液凝固、ならびに生命を脅かす可能性のある出血または関節などの内臓への損傷につながる。
【０００５】
組み換えＦＶＩＩａ（ｒＦＶＩＩａ）は、インヒビター（ＨｗＩ）保有血友病（ＡおよびＢ）患者における出血のオンデマンド（ＯＤ）治療のためのバイパス薬剤として広く使用されている。ｒＦＶＩＩａは、静脈内（ＩＶ）に投与された場合、２～３時間の短い全身半減期を有し、皮下（ＳＣ）に投与された場合、低い生物学的利用能を有する。ｒＦＶＩＩａの短い全身半減期は、血漿インヒビターであるアンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴ）（Ａｇｅｒｓφ Ｈｅｔａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．９：３３３－８．）およびアルファ－２－マクログロブリン（α２Ｍ）による阻害ならびに腎クリアランスを含むいくつかの機序の関与によると考えられている。ｒＦＶＩＩａの短い全身半減期および低ＳＣ生物学的利用能は、予防的治療のためにｒＦＶＩＩａを利用することを困難にする。さらに、ｒＦＶＩＩａの低固有活性は、より高いｒＦＶＩＩａ用量の投与を必要とする。
【０００６】
したがって、より少ない頻度での投与およびＳＣ投与で予防的治療をサポートできる改善された化合物が必要とされている。
【０００７】
Ｒｏｃｈｅは最近、二重特異性抗体であるエミシズマブを発売した。これは、ＨＡおよびインヒビター保有ＨＡ（ＨＡｗＩ）を有する人々に対して、ＳＣ投与により週１回投与されるルーチン的予防に適応されている。それにもかかわらず、代替的な作用機序を備えた安全で有効な分子の開発は、血友病患者の標準的なケアを改善し、補完するために重要な関心分野である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、改善された医薬特性を示す二重特異性抗体に関し、特に、先天性および／または後天性凝固異常を有する対象の治療、例えば、インヒビター保有または非保有血友病ＡまたはＢを有する人々の治療に使用され得る二重特異性抗体に関する。さらに、本発明は、凝固第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ（ａ））およびＴＲＥＭ様転写物１（ＴＬＴ－１）を結合することができる二重特異性抗体に特に関連する。
【０００９】
一態様では、本発明の二重特異性抗体は、（ｉ）ＦＶＩＩ（ａ）に結合する第１の抗原結合部位、および（ｉｉ）ＴＬＴ－１に結合する第２の抗原結合部位を含む。
【００１０】
本発明の一態様では、二重特異性抗体は、内因性ＦＶＩＩａ活性を失うことなく内因性ＦＶＩＩａの活性循環半減期を延長し、活性化された血小板に選択的に局在化することによって内因性ＦＶＩＩａ活性を刺激する。
（【００１１】以降は省略されています）

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