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公開番号2025016802
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2024199009,2021568087
出願日2024-11-14,2020-05-13
発明の名称モデルベースの特徴量化および分類
出願人グレイルリミテッドライアビリティカンパニー
代理人弁理士法人谷・阿部特許事務所
主分類G16B 40/00 20190101AFI20250128BHJP(特定の用途分野に特に適合した情報通信技術)
要約【課題】核酸試料から疾患状態を予測するためのモデルベースの特徴量化および分類器を提供する。
【解決手段】様々な実施形態においては、解析システムは、疾患状態の特徴量および分類を決定するために、モデルを使用する。疾患状態は、がんの有無、がんタイプ、またはがん原発組織を示すことができる。モデルは、バイナリ分類器と、原発組織分類器とを含むことができる。解析システムは、分類器を訓練するためのデータを生成するために、試験生物試料からの配列リードを処理することができる。解析システムは、多層パーセプトロンを含むことができる、モデルを訓練するための機械学習技法の組み合わせも使用することができる。いくつかの実施形態においては、解析システムは、疾患状態に関する予測を決定するためのモデルを訓練するために、メチル化情報を使用する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
特徴量を生成するために配列リードを解析することによって、試験試料中のがんシグナルを識別するための方法であって、
複数の配列リードを、試験試料から取得するステップと、
第１の疾患状態と関連付けられた第１の確率モデルを前記試験試料の各配列リードに適用して、前記配列リードが前記第１の疾患状態と関連付けられる第１の確率を出力するステップであって、前記第１の確率モデルは、前記第１の疾患状態と関連付けられた１つまたは複数の試料から導出された第１の複数の参照配列リードで訓練される、ステップと、
第２の疾患状態と関連付けられた第２の確率モデルを前記試験試料の各配列リードに適用して、前記配列リードが前記第２の疾患状態と関連付けられる第２の確率を出力するステップであって、前記第２の確率モデルは、前記第２の疾患状態と関連付けられた１つまたは複数の試料から導出された第２の複数の参照配列リードで訓練される、ステップと、
前記試験試料についての特徴ベクトルを、前記第１の確率および前記第２の確率に基づいて決定するステップと、
訓練されたがん分類器を、前記試験試料についての前記特徴ベクトルに適用して、前記試験試料ががんシグナルを有する可能性を予測するステップと
を含む方法。
続きを表示（約 1,500 文字）【請求項２】
前記第１の疾患状態は、がんであり、前記第２の疾患状態は、非がんである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の疾患状態は、第１のタイプのがんであり、前記第２の疾患状態は、第２のタイプのがんであり、前記第１のタイプのがんと前記第２のタイプのがんは、異なる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記方法は、
複数の参照配列リードを、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０の参照試料から取得するステップであって、前記第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０の参照試料の各々は、異なる疾患状態を有し、前記異なる疾患状態の各々は、異なるタイプのがんである、ステップと、
前記第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０の複数の参照配列リードを使用して、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０の確率モデルを訓練するステップであって、前記第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０の確率モデルの各々は、各々が、異なるタイプのがんと関連付けられる、ステップと
をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記がんまたはがんのタイプは、乳がん、子宮がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、腎盂および尿管の尿路上皮がん、尿路上皮以外の腎臓がん、前立腺がん、肛門直腸がん、結腸直腸がん、食道の扁平上皮がん、扁平上皮以外の食道がん、胃がん、肝細胞から生じた肝胆がん、肝細胞以外の細胞から生じた肝胆がん、膵がん、ヒトパピローマウイルスと関連付けられた頭頸部がん、ヒトパピローマウイルスと関連付けられない頭頸部がん、肺腺癌、小細胞肺がん、腺癌または小細胞肺がん以外の扁平上皮肺がんおよび肺がん、神経内分泌がん、黒色腫、甲状腺がん、肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、ならびに白血病を含む群から選択される請求項２乃至４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記がんタイプは、脳腫瘍、外陰がん、膣がん、精巣がん、胸膜の中皮腫、腹膜の中皮腫、および胆嚢がんを含む群からさらに選択される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第１の疾患状態は、第１の原発組織を含み、前記第２の疾患状態は、第２の原発組織を含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の原発組織または前記第２の原発組織は、乳房組織、甲状腺組織、肺組織、膀胱組織、子宮頸部組織、小腸組織、結腸直腸組織、食道組織、胃組織、扁桃組織、肝臓組織、卵巣組織、卵管組織、膵臓組織、前立腺組織、腎臓組織、および子宮組織を含む群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の原発組織または前記第２の原発組織は、脳組織および細胞、内分泌組織および細胞、血管内皮組織および細胞、頭頸部組織および細胞、膵外分泌組織および細胞、膵内分泌組織および細胞、リンパ組織および細胞、間葉組織および細胞、骨髄組織および細胞、胸膜組織および細胞、筋肉組織および細胞、骨髄組織および細胞、脂肪組織および細胞、胆嚢組織および細胞を含む群からさらに選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の確率モデルまたは前記第２の確率モデルは、定数モデル、二項モデル、独立サイトモデル、ニューラルネットモデル、またはマルコフモデルである請求項１に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、核酸試料から疾患状態を予測するためのモデルベースの特徴量化および分類器に関する。
続きを表示（約 4,200 文字）【背景技術】
【０００２】
ＤＮＡメチル化は、遺伝子発現を調節する役割を果たす。がんを含む多くの疾患プロセスには、異常なＤＮＡメチル化が関与している。メチル化シーケンシング（たとえば、全ゲノムバイサルファイトシーケンシング（ＷＧＢＳ）を使用したＤＮＡメチル化プロファイリングは、がんの検出、診断、および／またはモニタリングのための有益な診断ツールとして、ますます認識されるようになっている。たとえば、異なるメチル化を施された領域の特定のパターンは、様々な疾患状態のための分子マーカとして有用であり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
国際公開２０１０／０３７００１号パンフレット
国際公開２０１１／１２７１３６号パンフレット
米国特許出願公開第２０１９／０２８７６５２号明細書
米国特許出願第１６／３５２，６０２号明細書
国際公開第２０１９／１９５２６８号パンフレット
ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１９／０５３５０９号明細書
ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０２０／０１５０８２号明細書
【非特許文献】
【０００４】
ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２８８９９７８（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２８８９９７８）
ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒａｉｌ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０３０８５８８８（／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３０８５８８８）
２０２０年３月３０日にオンラインで公開された（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｎｎａｌｓｏｆｏｎｃｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／ａｒｔｉｃｌｅ／Ｓ０９２３－７５３４（２０）３６０５８－０／ｆｕｌｌｔｅｘｔ）、「Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃｍｕｌｔｉ－ｃａｎｃｅｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎａｎｄｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｕｓｉｎｇｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｓｉｇｎａｔｕｒｅｓｉｎｃｅｌｌ－ｆｒｅｅＤＮＡ」と題するＡｎｎａｌｓｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙジャーナル記事
ＲｉｅｄｍｉｌｌｅｒＭ，ＢｒａｕｎＨ．ＲＰＲＯＰ－ＡＦａｓｔＡｄａｐｔｉｖｅＬｅａｒｎｉｎｇＡｌｇｏｒｉｔｈｍ．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｙｍｐｏｓｉｕｍｏｎＣｏｍｐｕｔｅｒａｎｄＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＳｃｉｅｎｃｅＶＩＩ，１９９２
【発明の概要】
【０００５】
本明細書においては、核酸試料を使用した、特徴量の生成のための、ならびに／または疾患状態（たとえば、がんの有無、がんタイプ、および／もしくはがん原発組織）の分類のためのモデルを訓練および適用するための方法が開示される。一態様においては、本開示は、複数の特徴量を生成するために、配列リードを解析するための方法であって、第１の複数の参照配列リードを、第１の参照試料から生成するステップであって、第１の試料は、第１の疾患状態を有する対象からのものである、ステップと、第２の複数の参照配列リードを、第２の参照試料から生成するステップであって、第２の試料は、第２の疾患状態を有する対象からのものである、ステップと、第１の複数の参照配列リードを使用して、第１の確率モデルを訓練するステップであって、第１の確率モデルは、第１の疾患状態と関連付けられる、ステップと、第２の複数の参照配列リードを使用して、第２の確率モデルを訓練するステップであって、第２の確率モデルは、第２の疾患状態と関連付けられる、ステップと、複数の訓練配列リードを、訓練試料から生成するステップであって、複数の訓練配列リードのうちの各配列リードについて、第１の確率値を決定するために、配列リードを第１の確率モデルに適用し、第１の確率値は、配列リードが、第１の疾患状態と関連付けられた試料に由来する確率であり、第２の確率値を決定するために、配列リードを第２の確率モデルに適用し、第２の確率値は、配列リードが、第２の疾患状態と関連付けられた試料に由来する確率である、ステップと、各配列リードについて、第１の確率値と第２の確率値とを比較することによって、１つまたは複数の特徴量を識別するステップとを含む方法を提供する。
【０００６】
別の態様においては、本開示は、コンピュータプロセッサと、メモリとを備える、システムを提供し、メモリは、コンピュータプロセッサによって実行されたときに、第１の参照試料からの第１の複数の参照配列リードにアクセスするステップであって、第１の試料は、第１の疾患状態を有する対象からのものである、ステップと、第２の参照試料からの第２の複数の参照配列リードにアクセスするステップであって、第２の試料は、第２の疾患状態を有する対象からのものである、ステップと、第１の複数の参照配列リードを使用して、第１の確率モデルを訓練するステップであって、第１の確率モデルは、第１の疾患状態と関連付けられる、ステップと、第２の複数の参照配列リードを使用して、第２の確率モデルを訓練するステップであって、第２の確率モデルは、第２の疾患状態と関連付けられる、ステップと、訓練試料からの複数の訓練配列リードにアクセスするステップであって、複数の訓練配列リードのうちの各配列リードについて、第１の確率値を決定するために、配列リードを第１の確率モデルに適用し、第１の確率値は、配列リードが、第１の疾患状態と関連付けられた試料に由来する確率であり、第２の確率値を決定するために、配列リードを第２の確率モデルに適用し、第２の確率値は、配列リードが、第２の疾患状態と関連付けられた試料に由来する確率である、ステップと、各配列リードについて、第１の確率値と第２の確率値とを比較することによって、１つまたは複数の特徴量を識別するステップとを含むステップをプロセッサに実行させる、コンピュータプログラム命令を記憶する。
【０００７】
別の態様においては、本開示は、１つまたは複数のプロセッサによって実行されたときに、第１の参照試料からの第１の複数の参照配列リードにアクセスするステップであって、第１の試料は、第１の疾患状態を有する対象からのものである、ステップと、第２の参照試料からの第２の複数の参照配列リードにアクセスするステップであって、第２の試料は、第２の疾患状態を有する対象からのものである、ステップと、第１の複数の参照配列リードを使用して、第１の確率モデルを訓練するステップであって、第１の確率モデルは、第１の疾患状態と関連付けられる、ステップと、第２の複数の参照配列リードを使用して、第２の確率モデルを訓練するステップであって、第２の確率モデルは、第２の疾患状態と関連付けられる、ステップと、訓練試料からの複数の訓練配列リードにアクセスするステップであって、複数の訓練配列リードのうちの各配列リードについて、第１の確率値を決定するために、配列リードを第１の確率モデルに適用し、第１の確率値は、配列リードが、第１の疾患状態と関連付けられた試料に由来する確率であり、第２の確率値を決定するために、配列リードを第２の確率モデルに適用し、第２の確率値は、配列リードが、第２の疾患状態と関連付けられた試料に由来する確率である、ステップと、各配列リードについて、第１の確率値と第２の確率値とを比較することによって、１つまたは複数の特徴量を識別するステップとを含むステップを１つまたは複数のプロセッサに実行させる命令を含む非一時的コンピュータ可読媒体を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態においては、第１の疾患状態は、がんであり、第２の疾患状態は、非がんである。いくつかの実施形態においては、第１の疾患状態は、第１のタイプのがんであり、第２の疾患状態は、第２のタイプのがんであり、第１のタイプのがんと第２のタイプのがんは、異なる。
【０００９】
いくつかの実施形態においては、方法、システム、または非一時的コンピュータ可読媒体は、複数の参照配列リードを、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０の参照試料から生成するステップであって、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０の参照試料の各々は、異なる疾患状態を有し、異なる疾患状態の各々は、異なるタイプのがんである、ステップと、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０の複数の参照配列リードを使用して、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０の確率モデルを訓練するステップであって、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０の確率モデルの各々は、各々が、異なるタイプのがんと関連付けられる、ステップとをさらに含む。
【００１０】
いくつかの実施形態においては、がんまたはがんのタイプは、乳がん、子宮がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、腎盂および尿管の尿路上皮がん、尿路上皮以外の腎臓がん、前立腺がん、肛門直腸がん、結腸直腸がん、食道の扁平上皮がん、扁平上皮以外の食道がん、胃がん、肝細胞から生じた肝胆道がん、肝細胞以外の細胞から生じた肝胆膵がん、膵がん、ヒトパピローマウイルスと関連付けられた頭頸部がん、ヒトパピローマウイルスと関連付けられない頭頸部がん、肺腺癌、小細胞肺がん、腺癌または小細胞肺がん以外の扁平上皮肺がんおよび肺がん、神経内分泌がん、黒色腫、甲状腺がん、肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、ならびに白血病を含む群から選択される。いくつかの実施形態においては、がんタイプは、脳腫瘍、外陰がん、膣がん、精巣がん、胸膜の中皮腫、腹膜の中皮腫、および胆嚢がんを含む群からさらに選択される。
（【００１１】以降は省略されています）

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