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公開番号2024161483
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-19
出願番号2024135511,2022129184
出願日2024-08-15,2017-09-05
発明の名称凝固第IX因子および/または活性化凝固第IX因子ならびに凝固第X因子および/または活性化凝固第X因子を認識する二重特異性抗体の使用法
出願人中外製薬株式会社,エフ. ホフマン-ラロシュアーゲー,F. HOFFMANN-LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20241112BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本発明の目的は、出血、出血を伴う疾患、または出血によって引き起こされる疾患の予防および/または治療のための効果的な薬学的組成物または投薬レジメンを提供することである。
【解決手段】本発明者らは、(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗原結合分子を含む薬学的組成物を、所定の投薬レジメンに従って投与することによって、出血、出血を伴う疾患、または出血によって引き起こされる疾患が、より効果的に予防および/または治療され得ることを見出した。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本願は、2016年9月6日に出願された米国仮出願第62/383,933号、2016年12月21日に出願された米国仮出願第62/437,281号、および2017年4月14日に出願された米国仮出願第62/485,514号に基づく恩典を主張するものであり、これらの仮出願の開示全体が参照として本明細書に組み入れられる。
続きを表示（約 2,400 文字）【０００２】
本発明は、概して出血性障害のための治療薬の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
血友病は、凝固第VIII因子（FVIII）または凝固第IX因子（FIX）の先天的欠損または機能不全によって引き起こされる出血性疾患である。前者は血友病Aと称され、後者は血友病Bと称される。両因子の遺伝子は、X染色体上に位置しており、遺伝子異常は、X染色体連鎖劣性遺伝形式をとるため、疾患を発症する患者の99％以上が男性である。有病率は、男性出生数10,000当たりおよそ1であり、血友病Aと血友病Bの比は、およそ5：1であることが公知である。
【０００４】
血友病Aの重症度は、血中のFVIII活性によって定義される。1％未満の活性を有する患者は重症と分類され、1％～5％の活性を有する患者は中等症と分類され、5％超40％未満の活性を有する患者は軽症と分類される。血友病A患者の約半数を占める重症患者は、月に数回、出血症状を示し、この頻度は、中等症患者および軽症患者と比較して著しく高い。
【０００５】
血友病A患者における出血に対しては、一般に、FVIII製剤がオンデマンド投与される（オンデマンド療法）。近年は、出血事象を予防するために、FVIII製剤が予防的にも投与されている（定期補充療法；非特許文献1および2）。FVIII製剤の血中半減期は、およそ8～19時間である。したがって、継続的な予防のために、FVIII製剤は、週3回、患者へ投与される（非特許文献3および4）。オンデマンド療法においても、出血の再発を予防するために、必要に応じて、FVIII製剤が定期的な間隔で付加的に投与される。さらに、FVIII製剤は、主に家庭で投与されるが、静脈内投与であるため、血管確保の困難さが問題となる。したがって、FVIII製剤と比較して、投与に関する負担がより少ない薬剤が、強く必要とされている。
【０００６】
時折、FVIIIに対する抗体（インヒビター）が血友病A患者において発生する。そのようなインヒビターは、FVIII製剤の効果を打ち消す。インヒビターが発生した患者（インヒビター患者）における出血に対しては、バイパス製剤が投与される。その作用機序は、FVIIIの機能、即ち、活性化血液凝固第IX因子（FIXa）による血液凝固第X因子（FX）の活性化を触媒する機能に非依存である。したがって、いくつかのケースにおいて、バイパス製剤は、出血を十分に止めることができない。最近、バイパス製剤の定期投与療法の有効性を示唆する結果が得られているが、FVIII製剤と比較して十分な出血抑制効果は得られていない。したがって、インヒビターの存在に関わらず、皮下投与が可能な治療剤、また、より低頻度の投与が可能な長期作用型の治療剤が、強く必要とされている。
【０００７】
最近、その問題を解決するための手段として、FVIIIの機能を代替する抗体エミシズマブ（ACE910、RO5534262）およびその使用が開示された（特許文献1、2、3、4、および5、非特許文献5、6、7、および8）。
【０００８】
エミシズマブは、（a）FIXおよび/またはFIXaならびに（b）FXおよび/または活性化血液凝固因子FX（FXa）と結合する組換えヒト化二重特異性抗体であり、FVIIIの補因子機能を模倣する。（第VIII因子インヒビター保有または非保有の）重症血友病Aを有する日本人患者が、エミシズマブの非盲検非ランダム化個体間用量漸増研究に登録された。登録された患者は、コホート1、コホート2、またはコホート3に割り当てられ、0週目（1日目）に体重1キログラム当たり1.0mg（コホート1）または1キログラム当たり3mg（コホート2および3）の初期用量でエミシズマブを皮下に受け、その後、1週目から12週目まで、週1回、1キログラム当たり0.3mg、1.0mg、または3mg（それぞれ、コホート1、2、および3）の用量を皮下に受けた。コホート3の初期用量および後続用量は、同一であった。エミシズマブは、第VIII因子インヒビター保有または非保有の血友病Aを有する患者において年間出血率（ABR）を減少させた（非特許文献9）。12週間の研究の完了時に、適格患者は、継続研究に参加することができた（非特許文献10）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
WO2005/035754
WO2005/035756
WO2006/109592
WO2012/067176
WO2015/194233
【非特許文献】
【００１０】
Blood 58, 1-13 (1981)
Nature 312, 330-337 (1984)
Nature 312, 337-342 (1984)
Biochim.Biophys.Acta 871, 268-278 (1986)
Nature Medicine 18, 1570-1574(2012)
PLOS ONE 8, 1-13(2013)
J Thromb Haemost. 12, 206-213(2014)
Blood 127(13), 1633-1641(2016)
N Engl J Med. 374(21), 2044-2053(2016)
XXV Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Toronto, Canada, June 20-25, 2015. Abstr AS017.
【発明の概要】
（【００１１】以降は省略されています）

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