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公開番号2024160243
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-13
出願番号2024115498,2018560865
出願日2024-07-19,2017-05-18
発明の名称がんの治療のためのmRNA併用療法
出願人モデルナティエックスインコーポレイテッド,ModernaTX,Inc.
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/7088 20060101AFI20241106BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【解決手段】本開示は、がんの治療のための核酸(例えば、mRNA)併用療法の使用に関する。本開示は、組成物、ならびにそれらの調製、製造及び治療上の使用の方法を提供し、それらの組成物は、少なくとも2つのポリヌクレオチド(例えば、mRNA)を組み合わせて含み、少なくとも2つのポリヌクレオチドは、(i)免疫応答プライマー(例えば、IL23)をコードするポリヌクレオチド、(ii)免疫応答共刺激シグナル(例えば、OX40L)をコードするポリヌクレオチド、(iii)チェックポイント阻害剤(例えば、抗CTLA-4抗体)をコードするポリヌクレオチド及び(iv)これらの組み合わせからなる群から選択される。本明細書に開示されている治療方法は、例えば、がんの治療のために、例えば腫瘍サイズの縮小、または腫瘍成長の阻害を必要とする対象において、それを行うために本明細書に開示されている併用療法を投与することを含む。いくつかの態様において、本明細書に開示されている併用療法は、腫瘍内に投与される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
腫瘍サイズの縮小、または腫瘍成長の阻害を必要とする対象において、それを行う方法であって、少なくとも２つのポリヌクレオチド及び任意選択でチェックポイント阻害剤ポリペプチドを前記対象に投与することを含み、前記少なくとも２つのポリヌクレオチドが、
（ｉ）免疫応答プライマーポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
（ｉｉ）免疫応答共刺激シグナルポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
（ｉｉｉ）チェックポイント阻害剤ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、及び
（ｉｖ）これらの組み合わせ
からなる群から選択される、方法。
続きを表示（約 4,400 文字）【請求項２】
腫瘍サイズの縮小、または腫瘍成長の阻害を必要とする対象において、それを行う方法であって、少なくとも１つのポリヌクレオチド及びチェックポイント阻害剤ポリペプチドを前記対象に投与することを含み、前記少なくとも１つのポリヌクレオチドが、
（ｉ）免疫応答プライマーポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
（ｉｉ）免疫応答共刺激シグナルポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
（ｉｉｉ）これらの組み合わせ
からなる群から選択される、方法。
【請求項３】
前記免疫応答プライマーポリペプチドには、インターロイキン１２（ＩＬ１２）、インターロイキン（ＩＬ２３）、トール様受容体４（ＴＬＲ４）、インターロイキン３６ガンマ（ＩＬ３６ガンマ）、インターロイキン１８（ＩＬ１８）、またはこれらの組み合わせが含まれる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記免疫応答共刺激シグナルポリペプチドには、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４リガンド（ＯＸ４０Ｌ）、分化クラスター８０（ＣＤ８０）、インターロイキン１５（ＩＬ１５）、またはこれらの組み合わせが含まれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、または細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）を阻害する、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
（ａ）第１のポリヌクレオチドがＩＬ２３ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドがＩＬ１８ポリペプチドをコードする、
（ｂ）第１のポリヌクレオチドがＩＬ２３ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドがＩＬ１２ポリペプチドをコードする、
（ｃ）第１のポリヌクレオチドがＩＬ２３ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドが、ＯＸ４０Ｌポリペプチドをコードする、
（ｄ）第１のポリヌクレオチドがＩＬ１２ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドが抗ＣＴＬＡ－４抗体をコードする、
（ｅ）第１のポリヌクレオチドがＩＬ１２ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドが抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体をコードする、
（ｆ）第１のポリヌクレオチドがＩＬ２３ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドが抗ＣＴＬＡ－４抗体をコードする、
（ｇ）第１のポリヌクレオチドがＩＬ１８ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドが抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体をコードする、
（ｈ）第１のポリヌクレオチドがＩＬ１８ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドが、抗ＣＴＬＡ－４抗体をコードする、
（ｉ）第１のポリヌクレオチドがＩＬ１８ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドがＯＸ４０Ｌポリペプチドをコードする、
（ｊ）第１のポリヌクレオチドがＩＬ１８ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドがＴＬＲ４ポリペプチドをコードする、
（ｋ）第１のポリヌクレオチドがＩＬ１８ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドがＩＬ１２ポリペプチドをコードする、
（ｌ）第１のポリヌクレオチドがＯＸ４０Ｌポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドが抗ＣＴＬＡ－４抗体をコードする、
（ｍ）第１のポリヌクレオチドがＯＸ４０Ｌポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドが抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体をコードする、
（ｎ）第１のポリヌクレオチドがＯＸ４０Ｌポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドがｃａＴＬＲ４ポリペプチドをコードする、
（ｏ）第１のポリヌクレオチドがＯＸ４０Ｌポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドがＩＬ２３ポリペプチドをコードする、
（ｐ）第１のポリヌクレオチドがＯＸ４０Ｌポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドがＩＬ１２ポリペプチドをコードする、
（ｑ）第１のポリヌクレオチドがＣＤ８０ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドが抗ＣＴＬＡ－４抗体をコードする、
（ｒ）第１のポリヌクレオチドがＴＬＲ４ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドが抗ＣＴＬＡ－４抗体をコードする、
（ｓ）第１のポリヌクレオチドがＩＬ１８ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドが、ＩＬ１２をコードし、更に、ＩＬ２３ポリペプチドをコードする第３のポリヌクレオチドを投与することを含む、
（ｔ）第１のポリヌクレオチドがＯＸ４０Ｌポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドがＴＬＲ４ポリペプチドをコードし、更に、ＩＬ１８ポリペプチドをコードする第３のポリヌクレオチドを投与することを含む、
（ｕ）第１のポリヌクレオチドがＯＸ４０Ｌポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドがＩＬ１２ポリペプチドをコードし、更に、ＩＬ２３ポリペプチドをコードする第３のポリヌクレオチドを投与することを含む、
（ｖ）第１のポリヌクレオチドがＩＬ２３ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドがＩＬ１２ポリペプチドをコードし、更に、抗ＣＴＬＡ－４抗体をコードする第３のポリヌクレオチドを投与することを含む、
（ｗ）第１のポリヌクレオチドがＩＬ２３ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドがＩＬ１８ポリペプチドをコードし、更に、抗ＣＴＬＡ－４抗体をコードする第３のポリヌクレオチドを投与することを含む、
（ｘ）第１のポリヌクレオチドがＩＬ２３ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドがＩＬ１２ポリペプチドをコードし、更に、ＩＬ１８ポリペプチドをコードする第３のポリヌクレオチドを投与すること及び抗ＣＴＬＡ－４抗体をコードする第４のポリヌクレオチドを投与することを含む、
（ｙ）第１のポリヌクレオチドがＩＬ２３ポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドがＩＬ１２ポリペプチドをコードし、更に、ＩＬ１８ポリペプチドをコードする第３のポリヌクレオチドを投与すること及び抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体をコードする第４のポリヌクレオチドを投与することを含む、
（ｚ）第１のポリヌクレオチドがＯＸ４０Ｌポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドがＩＬ１８ポリペプチドをコードし、更に、ＴＬＲ４ポリペプチドをコードする第３のポリヌクレオチドを投与すること及び抗ＣＴＬＡ－４抗体をコードする第４のポリヌクレオチドを投与することを含む、あるいは
（ａａ）第１のポリヌクレオチドがＯＸ４０Ｌポリペプチドをコードし、第２のポリヌクレオチドがＩＬ１８ポリペプチドをコードし、更に、ＴＬＲ４ポリペプチドをコードする第３のポリヌクレオチドを投与すること及び抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体をコードする第４のポリヌクレオチドを投与することを含む
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも２つのポリヌクレオチドが、
（ｉ）免疫応答プライマーポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチド及び免疫応答プライマーポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチド、
（ｉｉ）免疫応答プライマーポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチド及び免疫応答共刺激シグナルポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチド、または
（ｉｉｉ）チェックポイント阻害剤ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを更に含む（ｉ）もしくは（ｉｉ）
である、請求項１及び３～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
腫瘍サイズの縮小、または腫瘍成長の阻害を必要とする対象において、それを行う方法であって、第１のポリペプチド及び第２のポリペプチド、ならびに任意選択でチェックポイント阻害剤ポリペプチドをコードする少なくとも２つのポリヌクレオチドを前記対象に投与することを含み、前記第１のポリペプチド及び前記第２のポリペプチドが、
（ｉ）ＩＬ１２ポリペプチド、
（ｉｉ）ＩＬ２３ポリペプチド、
（ｉｉｉ）ＩＬ３６ガンマポリペプチド、
（ｉｖ）ＯＸ４０Ｌポリペプチド、
（ｖ）ＣＤ８０ポリペプチド、
（ｖｉ）ＴＬＲ４ポリペプチド、
（ｖｉｉ）ＩＬ１８ポリペプチド、
（ｖｉｉｉ）ＩＬ１５ポリペプチド、
（ｉｘ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、及び
（ｘ）これらの組み合わせ
からなる群から選択される、方法。
【請求項９】
腫瘍サイズの縮小、または腫瘍成長の阻害を必要とする対象において、それを行う方法であって、チェックポイント阻害剤ポリペプチドである第２のポリペプチドと組み合わせて第１のポリペプチドをコードする少なくとも１つのポリヌクレオチドを前記対象に投与することを含み、前記第１のポリペプチドが、
（ｉ）ＩＬ１２ポリペプチド、
（ｉｉ）ＩＬ２３ポリペプチド、
（ｉｉｉ）ＩＬ３６ガンマポリペプチド、
（ｉｖ）ＯＸ４０Ｌポリペプチド、
（ｖ）ＣＤ８０ポリペプチド、
（ｖｉ）ＴＬＲ４ポリペプチド、
（ｖｉｉ）ＩＬ１８ポリペプチド、
（ｖｉｉｉ）ＩＬ１５ポリペプチド、及び
（ｉｘ）これらの組み合わせ
からなる群から選択される、方法。
【請求項１０】
腫瘍サイズの縮小、または腫瘍成長の阻害を必要とする対象において、それを行う方法であって、第１のポリヌクレオチド及び第２のポリヌクレオチドを含む少なくとも２つのポリヌクレオチド、ならびに任意選択でチェックポイント阻害剤ポリペプチドを前記対象に投与することを含み、前記第１のポリヌクレオチドがＩＬ１２ポリペプチドをコードし、前記第２のポリヌクレオチドが、
（ｉ）免疫応答プライマーポリペプチド、
（ｉｉ）免疫応答共刺激シグナルポリペプチド、
（ｉｉｉ）チェックポイント阻害剤ポリペプチド、及び
（ｉｖ）それらのいずれかの組み合わせ
からなる群から選択されるポリペプチドをコードする、方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年５月１８日出願の米国特許仮出願第６２／３３８，４９６号、２０１６年５月１８日出願の同第６２／３３８，４８３号、２０１６年５月１８日出願の同第６２／３３８，５０１号、２０１６年５月１８日出願の同第６２／３３８，５０５号、２０１６年５月１８日出願の同第６２／３３８，５０６号、２０１６年５月１８日出願の同第６２／３３８，４６７号、２０１６年５月１８日出願の同第６２／３３８，５０７号、２０１６年５月１９日出願の同第６２／３３８，５３０号及び２０１６年１０月４日出願の同第６２／４０４，１７３号の優先権の利益を主張し、これらは、それぞれその全体が参考により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,100 文字）【０００２】
電子的に提出された配列表の参照
本出願と共に出願されたＡＳＣＩＩテキストファイル（名称：３５２９＿１２０ＰＣ０２＿ＳＴ２５＿ＳＱＬＳＴ．ｔｘｔ、サイズ：１，６５３，４５２バイト及び作成日：２０１７年５月１８日）の電子提出配列表の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
がんは、身体内の制御されない細胞分裂及び増殖によって特徴づけられる疾患である。米国では、全ての女性のほぼ三分の一及び全ての男性のほぼ半分が、その生涯にがんを経験している。がん細胞の生物学（発癌、細胞周期の抑圧、ＤＮＡ修復及び血管新生）、治療（免疫治療、ホルモン操作、酵素阻害）、がんの種類の診断及び決定（例えば、乳癌、前立腺癌及び子宮頸癌の分子マーカー）を含む疾患のあらゆる態様において、ポリペプチドが関与している。現在使用されている化学療法及び放射線療法などの標準的な治療によってもたらされた望ましくない結果を有する宿主では、疾患関連ペプチド及びこれらの機能を操作する遺伝子治療が、疾患の診断、治療及び管理に対するより標的化された手法を提供する。しかし、遺伝子治療は、ゲノム内への遺伝子のランダム配置による組み込みに起因する望ましくない免疫応答及び安全性の懸念を含む、多数の課題を提起している。
【０００４】
がんの様々な治療方法が開発中である。例えば、樹状細胞（ＤＣ）ワクチンは、可能性のある抗がん療法として研究されてきた。しかし、ＤＣワクチンは、対象からＤＣを単離する、細胞を腫瘍抗原提示のために刺激するようにＤＣをｅｘｖｉｖｏ操作する及び次に操作されたＤＣを対象に戻すために投与する複数のステップを必要とする。更に、ＤＣワクチンの全体的な臨床応答率は低いこと及びがん退縮を誘導するＤＣワクチンの能力は低いことが、報告されている。例えば、Ｋａｌｋｉｎｓｋｉｅｔａｌ．，“Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｃａｎｃｅｒｖａｃｃｉｎｅｓ：ｗｈａｔｗｅｈａｖｅａｎｄｗｈａｔｗｅｎｅｅｄ，”ＦｕｔｕｒｅＯｎｃｏｌ．５（３）：３７９－３９０（２００９）を参照すること。
【０００５】
免疫腫瘍学的方法の分野における重要な目標は、応答率を改善すること及び有害な副作用を増加することなく免疫治療に応答する腫瘍指標の数を増加することである。これらの目標を達成する一つの手法は、腫瘍指向性免疫治療を使用すること、すなわち、免疫系の最も関連する部分への免疫活性化に焦点を合わせることである。このことは、抗腫瘍効能を改善し得る、ならびに免疫関連の有害事象を低減し得る。腫瘍指向性免疫活性化は、腫瘍または腫瘍区域内に免疫調節因子を直接局所注射することによって達成できる。療法は、標的指向化チェックポイント阻害剤に焦点を合わせており、共刺激受容体は、局在化免疫活性化を介して、腫瘍特異的Ｔ細胞応答を生成することができる。
【０００６】
近年、療法目的の免疫チェックポイント阻害剤の導入が、がん治療に革命を起こしている。チェックポイント阻害剤と、他の共刺激または阻害分子との組み合わせを特徴とする療法が、関心対象である。
【０００７】
Ｔ細胞制御、すなわち活性化または阻害は、共刺激性または共阻害性シグナルを介して媒介される。この相互作用は、リガンド／受容体相互作用を介して発揮される。Ｔ細胞は、無数のＯＸ４０などの活性化受容体及びプログラム細胞死受容体１（ＰＤ－１）または細胞障害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）などの阻害性受容体（すなわち、免疫チェックポイント）の両方を持っている（Ｍｅｌｌｍａｎｅｔａｌ．２０１１Ｎａｔｕｒｅ．；４８０：４８０－４８９）。この免疫チェックポイントの活性化は、Ｔ細胞の非活性化をもたらし、腫瘍細胞によるこれらの経路の乗っ取りが、免疫回避を成功することに寄与している。
【０００８】
プログラム細胞死受容体１／プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１）とＰＤ－Ｌ２との相互作用を標的にする、ペンブロリズマブまたはニボルマブなどの免疫チェックポイント阻害剤は、最近、様々な悪性腫瘍の治療に承認されており、現在、メラノーマ、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を含むがんの臨床試験において調査中である。これらの試験から得たデータは、これらの患者集団における好ましい安全性及び毒性プロファイルを伴って、有意な活性を示している。
【０００９】
例えば、チェックポイント阻害剤は、メラノーマの治療のために臨床試験において試験されている。特に、第ＩＩＩ相臨床試験は、ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１免疫チェックポイントを標的にするイピリムマブ及びペンブロリズマブなどの療法は、それぞれ、患者の３年生存率を上昇させ、メラノーマでは約７０％まで上昇させ、全体的な生存率（＞５年間）を約３０％まで上昇させたことが明らかになっている。
【００１０】
同様に、チェックポイント阻害剤は、頭頸部癌の治療のために臨床試験において試験されている。前臨床試験において、４５～８０％のＨＮＳＣＣ腫瘍は、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を発現することが示されている（Ｚａｎｄｂｅｒｇｅｔａｌ．（２０１４）ＯｒａｌＯｎｃｏｌ．５０：６２７－６３２）。現在、ＨＮＳＣＣにおける単剤療法としての、または組み合わせレジメンによる免疫チェックポイント阻害剤の有効性及び安全性を評価する、数十の臨床試験が存在している。例えば、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４阻害剤による臨床試験が、ＨＮＳＣＣにおいて試されている。ＰＤ－１抗体のペンブロリズマブは、転移性／再発性（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣ患者において有効であり得るというデータが、第１ｂ相Ｋｅｙｎｏｔｅ－０１２第Ｉ／ＩＩ相試験において生成された（Ｃｈｅｎｇ．ＡＳＣＯ２０１５、口頭発表）。より最近では、無作為化ＣｈｅｃｋＭａｔｅ－１４１第ＩＩＩ相臨床試験からのデータが発表されている（Ｇｉｌｌｉｓｏｎ．ＡＡＣＲ２０１６、口頭発表）。この研究は、プラチナ製剤不応性Ｒ／ＭＨＮＳＣＣ患者に２週間毎に与えられたモノクローナルＰＤ－１抗体のニボルマブの有効性を調査した。この研究は、研究のニボルマブ群の優位性に起因して、早期に停止された。
大部分の利用可能な、または開発中の免疫療法は抗体に依存しており、これらは製造するのが厄介であり、外来性のタンパク質であることが、抗薬物抗体中和抗体（ＡＤＡｎＡｂ）の発生を頻繁にもたらしている。例えば、Ｋｒｉｓｈｎａ＆Ｎａｄｌｅｒ（２０１６）“ＩｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙｔｏＢｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ－ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＡｎｔｉ－ｄｒｕｇＩｍｍｕｎｅＣｏｍｐｌｅｘｅｓ”ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ７：２１；Ｓｃｈｅｌｌｅｋｗｎ（２０１０）“Ｔｈｅｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｓ”Ｄｉｓｃｏｖ．Ｍｅｄ，９：５６０－４を参照すること。したがって、がんの治療に有効な免疫療法の必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

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