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公開番号2024155863
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-31
出願番号2024068150
出願日2024-04-19
発明の名称CD環側鎖置換ビタミンD誘導体含有IL-19分泌抑制剤
出願人学校法人帝京大学
代理人個人,個人
主分類A61K 31/593 20060101AFI20241024BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】CD環側鎖置換ビタミンD誘導体の新たな用途を提供する。
【解決手段】前記の新規用途は、一般式(I):
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(Xは、炭素数1～8のアルキル基、炭素数1～8のアルケニル基等、Yは、炭素数1～12のアルキル基である)で表される化合物を有効成分として含有する、インターロイキン-19分泌抑制剤である。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
一般式（Ｉ）：
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128
（式中、Ｘは、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１～８のアルキル基、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１～８のアルケニル基、又は水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数２～８のアルキニル基であり、
Ｙは、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されていてもよく、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１～１２のアルキル基である）
で表される化合物を有効成分として含有する、インターロイキン－１９分泌抑制剤。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
Ｘが、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１～５のアルキル基、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１～５のアルケニル基、又は水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数２～５のアルキニル基であり、
Ｙが、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されていてもよく、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数３～１０のアルキル基である、請求項１に記載のインターロイキン－１９分泌抑制剤。
【請求項３】
Ｘが、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１～４のアルキル基、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１～４のアルケニル基、又は水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数２～４のアルキニル基であり、
Ｙが、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されていてもよく、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数５～８のアルキル基である、請求項１に記載のインターロイキン－１９分泌抑制剤。
【請求項４】
Ｘが、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数３のアルキル基、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数３のアルケニル基、又は水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数３のアルキニル基であり、
Ｙが、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されていてもよい４－ヒドロキシル－４－メチルペンチル基である、請求項１に記載のインターロイキン－１９分泌抑制剤。
【請求項５】
Ｙが、
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128
（式中、Ｚは、水素原子または水酸基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基又はエチル基である）
で表される基である、請求項１に記載のインターロイキン－１９分泌抑制剤。
【請求項６】
関節リウマチ、急性腎障害、喘息、敗血症性ショック、及びＩＬ－６の過剰生産に起因する疾患からなる群から選んだ疾患の治療または予防用医薬組成物である、請求項１～５のいずれか一項に記載のインターロイキン－１９分泌抑制剤。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＤ環側鎖置換ビタミンＤ誘導体を含有するＩＬ－１９分泌抑制剤に関する。
続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】
【０００２】
活性型ビタミンＤ
３
（1,25-dihydroxyvitamin D
3
）は、カルシウム代謝調節作用の他、腫瘍細胞の増殖抑制作用や分化誘導作用、免疫調節作用など多くの生理活性を有することが知られている。
本発明者らは、２位置換ビタミン誘導体（ＭＡＲＴ－１０、ＭＡＲＴ－１１）を合成し、高いヒト白血病細胞ＨＬ－６０分化誘導能を有することを示した（特許文献１、非特許文献１）。
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65
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【０００３】
また、本発明者は、ＭＡＲＴ－１０及びＭＡＲＴ－１１のＣＤ環側鎖にハロゲン原子を導入した新規のビタミンＤ誘導体を合成し、乾癬誘発モデルマウスにおいて乾癬治療効果があること、また、ヒト乳がん（ＭＣＦ－７）細胞においてがん細胞増殖抑制効果があることを示した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
国際公開第２００４／０６７５０４号
【非特許文献】
【０００５】
Ono, K.; Yoshida, A.; Saito, N.; Fujishima, T.; Honzawa, S.; Suhara, Y.; Kishimoto, S.; Sugiura, T.; Waku, K.; Takayama, H.; Kittaka, A. Efficient synthesis of 2-modified 1α,25-dihydroxy-19-norvitamin D3 with Julia olefination: high potency in induction of differentiation on HL-60 cells. J. Org. Chem. 2003, 68, 7407-7415.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、ＣＤ環側鎖置換ビタミンＤ誘導体の新たな用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題は、以下の本発明により解決することができる：
［１］一般式（Ｉ）：
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（式中、Ｘは、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１～８のアルキル基、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１～８のアルケニル基、又は水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数２～８のアルキニル基であり、
Ｙは、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されていてもよく、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１～１２のアルキル基である）
で表される化合物を有効成分として含有する、インターロイキン－１９分泌抑制剤。
［２］Ｘが、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１～５のアルキル基、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１～５のアルケニル基、又は水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数２～５のアルキニル基であり、
Ｙが、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されていてもよく、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数３～１０のアルキル基である、［１］のインターロイキン－１９分泌抑制剤。
［３］Ｘが、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１～４のアルキル基、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１～４のアルケニル基、又は水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数２～４のアルキニル基であり、
Ｙが、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されていてもよく、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数５～８のアルキル基である、［１］のインターロイキン－１９分泌抑制剤。
［４］Ｘが、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数３のアルキル基、水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数３のアルケニル基、又は水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数３のアルキニル基であり、
Ｙが、少なくとも１つのハロゲン原子で置換された４－ヒドロキシル－４－メチルペンチル基である、［１］のインターロイキン－１９分泌抑制剤。
［５］Ｙが、
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128
（式中、Ｚは、水素原子または水酸基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基又はエチル基である）
で表される基である、［１］のインターロイキン－１９分泌抑制剤。
［６］関節リウマチ、急性腎障害、喘息、敗血症性ショック、及びＩＬ－６の過剰生産に起因する疾患からなる群から選んだ疾患の治療または予防用医薬組成物である、［１］～［５］のいずれかのインターロイキン－１９分泌抑制剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、ＣＤ環側鎖置換ビタミンＤ誘導体の新たな用途を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
評価実施例１において、Ｔｈ１７－サイトカインカクテル及び評価サンプル（ビタミンＤ誘導体２４種類；濃度＝１０
－８
ｍｏｌ／Ｌ）で暴露した正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）を４８時間培養した後の培地中のＩＬ－１９分泌量を示すグラフである。
評価実施例２において、Ｔｈ１７－サイトカインカクテル及び評価サンプル（ビタミンＤ誘導体２４種類；濃度＝１０
－９
ｍｏｌ／Ｌ）で暴露した正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）を４８時間培養した後の培地中のＩＬ－１９分泌量を示すグラフである。
評価実施例３において、Ｔｈ１７－サイトカインカクテル及び評価サンプル（ビタミンＤ誘導体４種類；濃度＝１０
－９
ｍｏｌ／Ｌ）で暴露した正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）を４８時間培養した後の培地中のＩＬ－１９分泌量を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書における一般式（Ｉ）の基Ｘの定義において、「水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１～８のアルキル基」とは、非置換もしくは水酸基で置換された炭素数１～８の直鎖もしくは分枝状のアルキル基を意味する。アルキル基の炭素数は、好ましくは１～５であり、より好ましくは１～４であり、更に好ましくは３である。非置換の炭素数１～８の直鎖もしくは分枝状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｔ－ブチル基、並びに直鎖及び分岐鎖状のペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、オクチル基等を挙げることができる。また、水酸基で置換された炭素数１～８の直鎖もしくは分枝状のアルキル基とは、前記の非置換の炭素数１～８の直鎖もしくは分枝状のアルキル基の任意の１又はそれ以上の水素原子が水酸基で置換されているものであり、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシへキシル基、ヒドロキシヘプチル基、ヒドロキシオクチル基等を挙げることができる。
（【００１１】以降は省略されています）

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