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公開番号2024120295
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-09-05
出願番号2023026987
出願日2023-02-24
発明の名称放射性同位元素含有化合物、及びそれを含む骨用医薬
出願人国立大学法人金沢大学
代理人弁理士法人眞久特許事務所
主分類C07K 5/072 20060101AFI20240829BHJP(有機化学)
要約【解決課題】 ^{^99mTc-MDPや^99mTc-HMDPに対して代替可能で、低コストで供給可能、かつ骨に対して高い蓄積を示す放射性同位元素含有化合物、およびそれを含み、各種骨イメージング剤や骨転移の疼痛緩和薬剤のような骨用医薬を提供する。
【解決手段】放射性同位元素含有化合物は、放射性同位元素の原子と配位している酸素原子と窒素原子と硫黄原子との少なくとも何れかを複数有する配位子に、直接又はスペーサー基を介して、オリゴ(γ-カルボキシグルタミン酸)が結合している錯化合物、又はその錯化合物の薬学的に許容される塩である。具体的には、前記放射性同位元素が⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁹⁰Y、^99mTc、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、⁷⁶Br、¹²³I、¹³¹I及び²¹¹Atから選ばれる少なくとも何れかであって、前記配位子が、DOTA、HBED-CC、HINIC、及びMAG3から選ばれる少なくとも何れかである。骨用医薬は、この放射性同位元素含有化合物を含む。
【選択図】なし

特許請求の範囲【請求項１】
放射性同位元素の原子と配位している酸素原子と窒素原子と硫黄原子との少なくとも何れかを複数有する配位子に、直接又はスペーサー基を介して、オリゴ（γ－カルボキシグルタミン酸）が結合している錯化合物、又はその錯化合物の薬学的に許容される塩であることを特徴とする放射性同位元素含有化合物。
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
前記放射性同位元素が、
６７
Ｇａ、
６８
Ｇａ、
９０
Ｙ、
９９m
Ｔｃ、
１７７
Ｌｕ、
１８６
Ｒｅ、
１８８
Ｒｅ、
７６
Ｂｒ、
１２３
Ｉ、
１３１
Ｉ及び
２１１
Ａｔから選ばれる少なくとも何れかであることを特徴とする請求項１に記載の放射性同位元素含有化合物。
【請求項３】
前記配位子が、ＤＯＴＡ、ＨＢＥＤ－ＣＣ、ＨＹＮＩＣ、及びＭＡＧ３から選ばれる少なくとも何れかであることを特徴とする請求項１に記載の放射性同位元素含有化合物。
【請求項４】
前記放射性同位元素とそれに配位している前記配位子とが、
６７
Ｇａ、
６８
Ｇａ、
９０
Ｙ又は
１７７
ＬｕとＤＯＴＡ；
６７
Ｇａ又は
６８
ＧａとＨＢＥＤ－ＣＣ；及び
９９m
ＴｃとＨＹＮＩＣ；
９９ｍ
Ｔｃ、
１８６
Ｒｅ又は
１８８
ＲｅとＭＡＧ３から選ばれる組み合わせであることを特徴とする請求項１に記載の放射性同位元素含有化合物。
【請求項５】
前記錯化合物が、下記化学式（１）
TIFF
2024120295000009.tif
58
170
（式（１）中、ｎは２～１４である。）で表されるＧａ錯化合物（
６７
Ｇａ－ＨＢＥＤ－ＣＣ－（Ｇｌａ）
ｎ
）、又は下記化学式（２）
TIFF
2024120295000010.tif
72
170
（式（２）中、ｎは２～１４である。）
で表されるＴｃ錯化合物（
９９ｍ
Ｔｃ－ＨＹＮＩＣ－（Ｇｌａ）
ｎ
：ｎは上記に同じ）であることを特徴とする請求項４に記載の放射性同位元素含有化合物。
【請求項６】
前記錯化合物中、前記オリゴ（γ－カルボキシグルタミン酸）が、γ－カルボキシグルタミン酸の５～１１分子のオリゴペプチドであることを特徴とする請求項１に記載の放射性同位元素含有化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の放射性同位元素含有化合物を含むことを特徴とする骨用医薬。
【請求項８】
前記放射性同位元素が
６７
Ｇａ、
６８
Ｇａ、
９９m
Ｔｃ、
７６
Ｂｒ及び
１２３
Ｉから選ばれるイメージング核種であり、骨イメージング剤であることを特徴とする請求項７に記載の骨用医薬。
【請求項９】
前記放射性同位元素が
９０
Ｙ、
１７７
Ｌｕ、
１８６
Ｒｅ、
１８８
Ｒｅ、
１３１
Ｉ及び
２１１
Ａｔから選ばれる治療核種であり、骨転移の疼痛緩和薬剤であることを特徴とする請求項７に記載の骨用医薬。
【請求項１０】
オリゴ（γ－カルボキシグルタミン酸）からなることを特徴とする骨用医薬キャリア中間体。
（【請求項１１】以降は省略されています）

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨イメージングや骨転移の疼痛緩和を可能にする放射性同位元素含有化合物、及びそれを含む骨用医薬に関する。
続きを表示（約 2,000 文字）【背景技術】
【０００２】
骨は、増殖因子を豊富に含むためがんにとって増殖しやすい環境であり、がんが転移しやすい組織である。Positron Emission Tomography (ＰＥＴ)やSingle Photon Emission Computed Tomography (ＳＰＥＣＴ)を用いた核医学診は、病巣部において形態変化に先行して起こる機能的変化を画像化することが可能な診断法であり、転移性骨腫瘍の早期の機能的変化を発見することができる。核医学検査において骨シンチグラフィ検査は頻度が高いものである。
【０００３】
また、従来、臨床では
９９ｍ
Ｔｃ－methylene diphosphonate (［
９９ｍ
Ｔｃ］Ｔｃ－ＭＤＰ)や
９９ｍ
Ｔｃ－hydroxymethylene diphosphonate (［
９９ｍ
Ｔｃ］Ｔｃ－ＨＭＤＰ)のように３５年以上前に承認された薬剤が核医学検査に使用されている。
【０００４】
上記以外の放射性核種を用いた骨造影剤として、ＤＯＴＡで
６７
Ｇａをキレートさせたアスパラギン酸誘導体[
６７
Ｇａ]Ｇａ－ＤＯＴＡ－Ｄ
ｎ
が開示されている（非特許文献１）。この非特許文献１は、アスパラギン酸の数ｎ＝１１、１４で、骨に対する高い蓄積があることを示している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
Ogawa K, Ishizaki A, Takai K, Kitamura Y, Kiwada T, Shiba K, et al. (2013) Development of Novel Radiogallium-Labeled Bone Imaging Agents Using Oligo-Aspartic Acid Peptides as Carriers. PLoS ONE 8(12): e84335. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084335
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ところで、
９９ｍ
Ｔｃ－ＭＤＰや
９９ｍ
Ｔｃ－ＨＭＤＰに関し、使用されている核種である
９９ｍ
Ｔｃのほとんどを海外からの輸入に頼っている。２００９年には、カナダの原子炉が停止したことにより臨床使用が滞ったことがある。このため、
９９ｍ
Ｔｃ－ＭＤＰや
９９ｍ
Ｔｃ－ＨＭＤＰは、安定供給に問題がある。
【０００７】
また、アスパラギン酸誘導体[
６７
Ｇａ]Ｇａ－ＤＯＴＡ－Ｄ
ｎ
は、アスパラギン酸の数ｎ＝１１、１４で、特に骨に対する高い蓄積が示されているが、アスパラギン酸の数ｎが小さいものでは骨に対して十分に高い蓄積があるとはいえない。このため、アスパラギン酸が連続した長いペプチド鎖を合成する必要があり、その合成のために手間がかかるだけでなくコスト高となる問題がある。
【０００８】
本発明は前記の課題を解決するためになされたもので、
９９ｍ
Ｔｃ－ＭＤＰや
９９ｍ
Ｔｃ－ＨＭＤＰに対して代替可能で、低コストで供給可能、かつ骨に対して高い蓄積を示す放射性同位元素含有化合物、及びそれを含む骨用医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記の目的を達成するためになされた本発明の放射性同位元素含有化合物は、放射性同位元素の原子と配位している酸素原子と窒素原子と硫黄原子との少なくとも何れかを複数有する配位子に、直接又はスペーサー基を介して、オリゴ（γ－カルボキシグルタミン酸）（以下、γ－カルボキシグルタミン酸をＧｌａで示すこともある）が結合している錯化合物、又はその錯化合物の薬学的に許容される塩であることを特徴とする。
【００１０】
この放射性同位元素含有化合物は、例えば、前記放射性同位元素が、
６７
Ｇａ、
６８
Ｇａ、
９０
Ｙ、
９９m
Ｔｃ、
１７７
Ｌｕ、
１８６
Ｒｅ、
１８８
Ｒｅ、
７６
Ｂｒ、
１２３
Ｉ、
１３１
Ｉ及び
２１１
Ａｔから選ばれる少なくとも何れかであるというものである。
（【００１１】以降は省略されています）}

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