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公開番号2024117889
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-08-30
出願番号2023023957
出願日2023-02-20
発明の名称ピペリジン化合物及びその用途
出願人国立大学法人信州大学
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 401/14 20060101AFI20240823BHJP(有機化学)
要約【課題】ファルネシル転移酵素及びゲラニルゲラニル転移酵素に対するデュアル阻害作用を示し、代謝に対して安定で、癌治療剤として有用な化合物を提供する。
【解決手段】下記式(III)で表されるピペリジン化合物、その各種異性体、それらの医薬上許容される塩、又はそれらの水和物を提供する。
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(Rは、4-アミノベンゾイル基、4-アミジノベンゾイル基等。)
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン化合物、その各種異性体、それらの医薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
TIFF
2024117889000040.tif
64
170
式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり、
Ｌ
１
は、Ｌ
２
基に、炭素数３～１０のアルキレン基、前記アルキレン基の炭素原子が１又は２以上の酸素原子で置換したアルキレン基、前記アルキレン基の炭素原子が－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－で置換したアルキレン基、及び前記アルキレン基の炭素原子が１又は２以上の酸素原子及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－で置換したアルキレン基を含む群から選択されるアルキレン基が結合した基を示し、
Ｌ
２
は、含窒素複素環基、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又はＣ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
Ｑは、－ＮＨ－ＣＯ－又はＣＯ－であり、
Ｒ
１
は、水素原子、炭素数１～６個のアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいベンジル基又は置換基を有していてもよいフェネチル基であり、
ｎは１又は２であり、ｎが２の場合、各々のＲ
１
は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ
２
は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基であり、
Ｒ
３
は、アミノ酸残基であり、
Ｒ
４
は、ヒドロキシ基又は炭素数１～８個のアルコキシ基であり、そして
Ｒ
５
は、アミノ基、アンモニウム基、アミジノ基及びグアニジノ基からなる群の中から選ばれる塩基性基である。
続きを表示（約 1,700 文字）【請求項２】
下記一般式（II）で表される請求項１に記載のピペリジン化合物、その各種異性体、それらの医薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
TIFF
2024117889000041.tif
64
170
式中、Ｌ
１
、Ｑ、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
及びＲ
５
は前記と同じ意味を示し、Ｌ
１
はパラ位又はオルト位で結合する。
【請求項３】
Ｌ
１
が、以下の基である、請求項１に記載のピペリジン化合物、その各種異性体、それらの医薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
TIFF
2024117889000042.tif
34
49
、
TIFF
2024117889000043.tif
33
47
、
TIFF
2024117889000044.tif
37
60
、
TIFF
2024117889000045.tif
28
27
、
TIFF
2024117889000046.tif
33
33
、
TIFF
2024117889000047.tif
28
27
、又は
TIFF
2024117889000048.tif
35
32
【請求項４】
Ｌ
１
が、以下の基である、請求項２に記載のピペリジン化合物、その各種異性体、それらの医薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
TIFF
2024117889000049.tif
34
49
、
TIFF
2024117889000050.tif
33
47
、
TIFF
2024117889000051.tif
37
60
、
TIFF
2024117889000052.tif
28
27
、
TIFF
2024117889000053.tif
33
33
、
TIFF
2024117889000054.tif
28
27
、又は
TIFF
2024117889000055.tif
35
32
【請求項５】
下記一般式（III）で表される請求項２に記載のピペリジン化合物、その各種異性体、
それらの医薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
TIFF
2024117889000056.tif
67
170
式中、
Ｒは、下記（Ｉ－1）、（Ｉ－２）及び（Ｉ－３）から選択される基である。
TIFF
2024117889000057.tif
47
170
【請求項６】
活性成分として、請求項１から５のいずれか１項に記載のピペリジン化合物、その各種異性体、それらの医薬上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物が抗がん作用を有する組成物である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から５のいずれか１項に記載のピペリジン化合物、その各種異性体、それらの医薬上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含むファルネシル転移酵素阻害剤、ゲラニルゲラニル転移酵素阻害剤、又はファルネシル転移酵素及びゲラニルゲラニル転移酵素のデュアル（ｄｕａｌ）阻害剤。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｋ－Ｒａｓの脂質修飾を担うファルネシル転移酵素及びゲラニルゲラニル転移酵素に対してデュアル（ｄｕａｌ）阻害作用を有する新規なピペリジン化合物、当該化合物を有効成分として含む医薬組成物、並びにファルネシル転移酵素及びゲラニルゲラニル転移酵素のデュアル（ｄｕａｌ）阻害剤に関する。本発明の化合物は、Ｋ－Ｒａｓの脂質修飾及び細胞膜への局在化を阻害するため、医薬組成物、特にがんの治療薬として使用することができる。
続きを表示（約 2,700 文字）【背景技術】
【０００２】
ＲａｓファミリーのＲａｓたんぱく質は、低分子量ＧＴＰ（グアノシン５’－三リン酸）結合たんぱく質の一種であり、Ｒａｓたんぱく質（本明細書において、Ｒａｓたんぱく質を単にＲａｓと記載することがある。）にはＨ－Ｒａｓたんぱく質、Ｋ－Ｒａｓたんぱく質、Ｎ－Ｒａｓたんぱく質等のアイソフォームが含まれる。
【０００３】
哺乳動物には、３種類（Ｈ－ｒａｓ、Ｋ－ｒａｓ、及びＮ－ｒａｓ）のｒａｓ遺伝子が存在し、これらのｒａｓ遺伝子はそれぞれＨ－Ｒａｓたんぱく質、Ｋ－Ｒａｓたんぱく質、及びＮ－Ｒａｓたんぱく質をコードしている。これらのＲａｓたんぱく質は、いずれも分子量２１０００で、互いに９０％の相同性を有する。
【０００４】
Ｒａｓたんぱく質は、細胞受容体から細胞の増殖など種々のシグナルを受けて活性化され、活性化されたＲａｓたんぱく質は、Ｒａｆキナーゼを活性化してＭＡＰ（mitogen-activated protein）キナーゼカスケードを作動させる。その結果、Ｒａｓたんぱく質は、
種々の遺伝子の発現を介して細胞の増殖や分化を制御している。しかし、Ｒａｓたんぱく質に変異が生じると、細胞増殖が制御不能になり細胞ががん化することが知られている。
【０００５】
多くの種類のがんの中でも特に進行性難治がんと言われるがんの治療は、現代社会の重要な課題である。進行性難治がんに対する厳密な定義はないとされているが、進行性難治がんは、一般的に、ステージ３やステージ４にまで進行してしまったがんであって、５年生存率が低いがん、根治が難しいがん、又は早期に再発してしまうがん等を意味する。
【０００６】
Ｒａｓたんぱく質の中でも特にＫ－Ｒａｓは、進行性難治がんに深く関与している。例えば、Ｋ－Ｒａｓに関して、膵臓がんの９８％、大腸がん（結腸直腸がん）の４５％、肺がんの３１％、及び骨髄腫の２３％にＫ－Ｒａｓの変異、すなわち、変異Ｋ－Ｒａｓの存在が認められたことが報告されている。したがって、Ｋ－Ｒａｓたんぱく質は、抗がん剤の開発における分子標的として注目されている。
【０００７】
たんぱく質に行われる修飾の一種であるファルネシル化により、たんぱく質の末端には疎水性のプレニル基が結合する。プレニル基はたんぱく質の細胞膜への結合を促進する。ファルネシル化により末端が疎水性になったたんぱく質は、その疎水性の部分を細胞膜内に挿入するため、細胞の内側の細胞膜上に存在するようになる。Ｒａｓたんぱく質は、このファルネシル化を受けており、Ｒａｓたんぱく質が働くためにはファルネシル化による脂質修飾が重要であることが分かっている。この際、Ｒａｓたんぱく質をファルネシル化する酵素を阻害することによって、Ｒａｓたんぱく質の働きを妨げる物質、すなわち、ファルネシル転移酵素阻害剤（Farnesyl transferase inhibitors：FTase inhibitors）は、がん細胞の増殖を抑制すると考えられる。しかし、Ｒａｓたんぱく質の脂質修飾は、ファルネシル転移酵素（本明細書においてファルネシル転移酵素を「FTase」と記載することがある。）だけではなく、Ｉ型ゲラニルゲラニル転移酵素（Type-1 geranylgeranyl transferase：GGTase I）も関与することが知られている。したがって、ファルネシル転移酵素阻害剤によってＲａｓたんぱく質の脂質修飾が阻害されても、Ｉ型ゲラニルゲラニル転移酵素（本明細書においてＩ型ゲラニルゲラニル転移酵素を「GGTase I」と記載することがある。）によって脂質修飾がなされれば、Ｒａｓたんぱく質は活性化される。
【０００８】
このような状況を背景として、様々な観点から細胞増殖シグナルの調節を司るＲａｓたんぱく質の阻害剤の研究が行われてきた。その結果、Ｒａｓたんぱく質を直接的若しくは間接的に標的とする数多くの阻害剤及び抗がん剤が提案されている。例えば、特許文献１は、がんの治療を目的としたＩ型ゲラニルゲラニル－タンパク質転移酵素の選択的阻害剤とファルネシル－タンパク質転移酵素の選択的阻害剤との組合せを開示している。また、特許文献２及び特許文献３は、ｒａｓ腫瘍遺伝子発現に必然的に伴う酵素であるファルネシルたんぱく質転移酵素を抑制し、Ｉ型及びＩＩ型ゲラニルゲラニル転移酵素のインヒビターとしても作用し得る縮合二環式複素環を含む化合物を開示している。特許文献４及び特許文献５は、Ｒａｓ変異型細胞株の増殖を阻害する活性を有するキナーゼ調節のための縮合二環式複素環を含む化合物を開示している。特許文献６は、Ｒａｓタンパク質に対して親和性を有するＲａｓたんぱく質親和性分子と、プロテアーゼに対して親和性を有し、且つ、プロテアーゼによるタンパク質の分解を阻害しないたんぱく質分解誘導タグとのコンジュゲートであり、前記Ｒａｓタンパク質の分解を誘導可能なＲａｓたんぱく質分解誘導分子を開示している。このＲａｓたんぱく質分解誘導分子は、Ｒａｓたんぱく質の機能を直接的に阻害する代わりに、Ｒａｓたんぱく質の量（発現）を減少させることを目的とする。特許文献７は、ＧＳＴ－πの標的配列に対応するヌクレオチド配列を含むＲＮＡｉ分子及び薬学的に許容される賦形剤を含む、Ｋ－Ｒａｓ遺伝子の突然変異又は野生型Ｋ－Ｒａｓ遺伝子の過剰発現に関連する腫瘍の治療又は処置のための医薬組成物を開示している。
【０００９】
しかしながら、Ｒａｓたんぱく質とＧＴＰとの結合は極めて強固である上、Ｒａｓたんぱく質の表面には阻害剤としての薬剤分子が結合できるポケットが乏しいという困難な問題が横たわっている。そのため、未だ有効ながん治療薬、特に、進行性難治がんの治療薬の開発には至っていない。
【００１０】
本発明者らは、Ｋ－Ｒａｓの異常な脂質翻訳後修飾の原因であるＫ－Ｒａｓと修飾酵素間のたんぱく質間相互作用（protein-proteininteraction：PPI）に着目し、ファルネシル転移酵素（FTase）とＩ型ゲラニルゲラニル転移酵素（GGTase I）のそれぞれの活性ポケットとＫ－Ｒａｓとのたんぱく質間相互作用面とを１分子で認識するｄｕａｌ阻害剤として有用な２座型化合物を開発し、当該化合物が従来の酵素阻害剤を遥かに上回る酵素阻害活性を示すことを見出し、報告した（非特許文献１）。
（【００１１】以降は省略されています）

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