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公開番号2024105452
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-08-06
出願番号2024076002,2020570967
出願日2024-05-08,2019-06-21
発明の名称腫瘍溶解性ウイルスを用いた処置
出願人レプリミュンリミテッド
代理人弁理士法人平木国際特許事務所
主分類C12N 7/00 20060101AFI20240730BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】がんを処置又は予防する方法における使用のための腫瘍溶解性ウイルスを提供する。
【解決手段】(a)腫瘍溶解性ウイルスが、2つ以上の腫瘍細胞株の腫瘍細胞死滅能力をインビトロで比較し、2つ以上の腫瘍細胞株の細胞を、他の臨床分離株のうちの1つ以上よりもインビトロで迅速に及び/又は低用量で死滅させることができる臨床分離株を選択すること;(b)腫瘍溶解性ウイルスが、(i)融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子、及び(ii)免疫刺激分子又は免疫刺激分子をコードする遺伝子を含む;(c)腫瘍溶解性ウイルスが、(i)GM-CSFをコードする遺伝子、及び(ii)免疫共刺激経路活性化分子又は免疫共刺激経路活性化分子をコードする遺伝子を含む;並びに/或いは(d)腫瘍溶解性ウイルスが、CTLA-4阻害剤をコードする遺伝子を含む、腫瘍溶解性ウイルスを提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
皮膚扁平上皮がん（CSCC）、腎細胞がん（RCC）、非小細胞肺がん（NSCLC）、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）、小細胞肺がん（SCLC）、進行再発頭頸部がん、頭頸部扁平上皮がん（SCCHN）、上咽頭がん（NPC）、肝細胞がん（HCC）、肛門がん、結腸直腸がん（CRC）、基底細胞がん（BCC）、メルケル細胞がん、虫垂がん、皮膚肉腫、手術後の再発性メラノーマ、進行性若しくは転移性の尿路上皮がん、肝転移、高頻度マイクロサテライト不安定性がん（MSI-H）、混合型進行性固形がん、ウイルス性がん、局所領域進行がん、小児がん、既存の抗がん免疫がないか若しくは最小限の患者におけるがん、第一選択療法としてのがん、既治療患者におけるがん、チェックポイント遮断（blockade）療法を受けていない患者におけるがん、及び／又はチェックポイント遮断療法を受けた患者におけるがんを処置又は予防する方法における使用のための腫瘍溶解性ウイルスであって、
（a）腫瘍溶解性ウイルスが、同じウイルス種の3つ以上の臨床分離株のパネルの、2つ以上の腫瘍細胞株の腫瘍細胞を死滅させる能力をインビトロで比較し、2つ以上の腫瘍細胞株の細胞を、前記パネル中の他の臨床分離株のうちの1つ以上よりもインビトロで迅速に及び/又は低用量で死滅させることができる臨床分離株を選択することによって選択された臨床分離株であるか、又はそれに由来する；
（b）腫瘍溶解性ウイルスが、（i）融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子、及び（ii）免疫刺激分子又は免疫刺激分子をコードする遺伝子を含む；
（c）腫瘍溶解性ウイルスが、（i）GM-CSFをコードする遺伝子、及び（ii）免疫共刺激経路活性化分子又は免疫共刺激経路活性化分子をコードする遺伝子を含む；並びに/あるいは
（d）腫瘍溶解性ウイルスが、CTLA-4阻害剤をコードする遺伝子を含む、
腫瘍溶解性ウイルス。
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
改変された臨床分離株である、請求項1に記載の使用のためのウイルス。
【請求項３】
前記パネルが5種以上の異なる臨床分離株を含む、請求項１又は2に記載の使用のためのウイルス。
【請求項４】
前記細胞株が、U87MG（グリオーマ）、HT29（結腸直腸）、LNCaP（前立腺）、MDA-MB-231（乳房）、SK-MEL-28（メラノーマ）、Fadu（扁平上皮がん）、MCF7（乳房）、A549（肺）、MIAPACA-2（膵臓）、CAPAN-1（膵臓）、及びHT1080（線維肉腫）からなる群から選択されるヒト腫瘍細胞株である、請求項1～3のいずれか1項に記載の使用のためのウイルス。
【請求項５】
（a）1以上の免疫刺激分子若しくは1以上の免疫刺激分子をコードする遺伝子、及び/又は
（b）1以上の融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子
を含む、請求項1～4のいずれか1項に記載の使用のためのウイルス。
【請求項６】
（a）前記融合誘導性タンパク質が、水疱性口内炎ウイルス（VSV）Gタンパク質、シンシチン-1、シンシチン-2、シミアンウイルス5（SV5）Fタンパク質、麻疹ウイルス（MV）Hタンパク質、MV Fタンパク質、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）Fタンパク質、及びRペプチドが欠失しているテナガザル（gibbon ape）白血病ウイルス（GALV）、マウス白血病ウイルス（MLV）、Mason-Pfizerサルウイルス（MPMV）又はウマ感染性貧血ウイルス（EIAV）由来の糖タンパク質からなる群から選択される；
（b）前記免疫刺激分子が、GM-CSF、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-24、I型インターフェロン、インターフェロンガンマ、III型インターフェロン、TNFアルファ、TGFベータのアンタゴニスト、免疫チェックポイントアンタゴニスト、又は免疫増強経路のアゴニスト、例えば、CD40、ICOS、GITR、4-1-BB、OX40若しくはflt3のアゴニストである；並びに/あるいは
（c）前記免疫共刺激経路活性化分子をコードする遺伝子が、CD40、ICOS、GITR、4-1-BB、OX40若しくはflt3のアゴニスト、例えば、CD40リガンド（CD40L）、ICOSリガンド、GITRリガンド、4-1-BBリガンド、OX40リガンド、TL1A、CD30リガンド、CD27若しくはflt3リガンド若しくはそれらのいずれかの改変バージョンをコードする、
請求項1～5のいずれか1項に記載の使用のためのウイルス。
【請求項７】
前記CTLA-4阻害剤が抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片である、請求項1～6のいずれか1項に記載の使用のためのウイルス。
【請求項８】
前記断片がscFvを含む、請求項7に記載の使用のための腫瘍溶解性ウイルス。
【請求項９】
前記断片が1以上のIgG1定常領域と連結したscFv分子である、請求項7又は8に記載の使用のためのウイルス。
【請求項１０】
前記抗体又は断片が、IgG重鎖に連結した軽鎖可変領域配列を含む、請求項7～9のいずれか1項に記載の使用のためのウイルス。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍溶解性免疫療法剤、及びがんの処置における腫瘍溶解性免疫療法剤の使用に関する。
続きを表示（約 4,100 文字）【背景技術】
【０００２】
ウイルスは、高い効率で細胞に侵入する固有の能力を有する。細胞への侵入後、ウイルス遺伝子が発現され、ウイルスが複製する。これは、通常、感染した細胞の死滅、及び、死滅すると細胞が破裂するため、細胞の抗原成分の放出をもたらす。結果として、ウイルス媒介性の細胞死は、宿主細胞に由来するものとウイルス自体によってコードされるもの若しくはそれに組み込まれたものの両方を含む、これらの細胞成分に対する免疫応答をもたらす傾向がある。免疫応答はまた、宿主による、免疫応答の活性化を支援するいわゆる損傷関連分子パターン（DAMP）の認識のために増大される。
【０００３】
ウイルスはまた、例えば、宿主に対する免疫原性シグナルでもあるインターフェロン応答の活性化及び炎症をもたらす、トール様受容体、cGAS/STINGシグナル伝達、及び/又は病原体関連分子パターン（PAMP）の認識を通じたウイルス感染の認識に対する宿主応答の一部として、自然免疫応答の種々のメディエーターと関わる。これらの免疫応答は、腫瘍抗原に対する免疫応答が、微小転移性疾患を含むウイルスに感染していない腫瘍の処置をもたらす全身的な全体的利益を提供し、再発に対するワクチン接種を提供するように、がん患者に免疫原性の利益をもたらし得る。
【０００４】
ウイルスの組み合わせた直接的（「腫瘍溶解性」）効果、及び腫瘍抗原（非自己の「ネオ抗原」を含む、すなわち個々の腫瘍における特定の突然変異遺伝子に由来する）に対する免疫応答は、「腫瘍溶解性免疫療法」と呼ばれる。
【０００５】
ウイルスはまた、感染細胞中のウイルスゲノムに挿入された異種遺伝子を発現させるための送達ビヒクル（「ベクター」）として使用することができる。これらの特性は、様々なバイオテクノロジー及び医療用途にウイルスを有用なものにする。例えば、異種治療遺伝子を発現するウイルスを遺伝子治療に使用することができる。腫瘍溶解性免疫療法に関連して、送達される遺伝子は、特定の腫瘍抗原をコードする遺伝子、ウイルス複製及び細胞死後に免疫応答を誘導し若しくは放出された抗原の免疫原性を増加させることが意図された遺伝子、生成される免疫応答を形成することが意図される遺伝子、腫瘍の一般的な免疫活性化状態を増加させる遺伝子、又はウイルスの直接腫瘍溶解特性（すなわち、細胞毒性効果）を増加させる遺伝子を含み得る。重要なことに、ウイルスは、全身性抗腫瘍免疫応答を腫瘍に直接的及び選択的に開始、増大又は形成するのを助けることが意図された、コードされた分子を送達する能力を有する。これは、例えば、毒性の減少、又は同じ経路を標的とするこれらの同じ分子の全身投与又は他の分子の全身投与と比較して、正常（すなわち、非がん性）組織におけるオフターゲット効果というよりはむしろ、腫瘍（ウイルスに感染していないものを含む）に有益な効果を集中させるという利益を有し得る。
【０００６】
例えば、単純ヘルペスウイルス（HSV）などの多数のウイルスががんの腫瘍溶解処置に有用性を有することが実証されている。がんの腫瘍溶解処置に使用するためのHSVは、もはや病原性ではないが、腫瘍細胞に侵入して死滅させ得るように無効にしなければならない。ICP34.5、ICP6、及び/又はチミジンキナーゼをコードする遺伝子の破壊を含む、HSVに対する多数の無効化突然変異は同定されており、これは、ウイルスが培養中又はインビボで腫瘍組織内で複製することを阻止しないが、正常組織における有意な複製を阻止する。ICP34.5遺伝子のみが破壊されているHSVは、インビトロで多くの腫瘍細胞型において複製し、マウス腫瘍モデルにおいて、腫瘍組織において選択的に複製するが、周辺組織では複製しない。欠失されたICP34.5、又は欠失されたICP34.5及びICP6、HSVの臨床試験はまた、ヒトの腫瘍組織において安全性及び選択的複製を示している。
【０００７】
上記で議論したように、HSVなどの腫瘍溶解性ウイルスはまた、がんの処置において治療遺伝子を送達するために使用され得る。ICP47についてさらに欠失され、GM-CSFの異種遺伝子をコードするこのタイプのICP34.5が欠失したウイルスはまた、ヒトにおける安全性及び有効性が示されたメラノーマにおける第3相試験を含む臨床試験において試験されている。GM-CSFは、単球が循環を逃れ、そこで増殖しマクロファージ及び樹状細胞へ成熟する組織へ移動するのを刺激することを含む複数の機能を有する炎症性サイトカインである。GM-CSFは、抗原提示細胞の増殖及び成熟にとって重要であり、その活性は、抗腫瘍免疫応答の活性化に必要である。試験データは、腫瘍の応答が、注射された腫瘍において見られ、注射されていない腫瘍においてはその程度は低いことを実証した。応答は耐久性が高い（数カ月～数年）傾向があり、応答している患者において生存利益が達成されているようであった。これらの各々は、直接腫瘍溶解性効果に加えて、がんの処置における免疫系の関与を示した。しかしながら、腫瘍溶解性ウイルスに関するこのデータ及び他のデータは、一般的に、全ての腫瘍が処置に応答するわけではなく、全ての患者が生存の利点を達成するわけではないことを示した。したがって、腫瘍溶解療法及び腫瘍溶解免疫療法の当該技術に対する改善が明らかに必要とされている。これらは、療法の直接的な腫瘍溶解効果、治療の抗腫瘍免疫刺激効果、又はこれらの効果の両方を一緒に増加させるのに役立ち得る。
【０００８】
近年、腫瘍溶解性免疫療法は、免疫チェックポイント遮断（blockade）（すなわち、免疫チェックポイント経路の阻害又は「拮抗作用」）と併用して相加的又は相乗的な治療効果をもたらすことができることが示されており、免疫共抑制経路遮断とも呼ばれる。チェックポイント（免疫共抑制経路）遮断は、通常、自己免疫の発生を阻止するのに役立つ宿主の免疫抑制機構を遮断することを意図している。しかしながら、がん患者において、これらの機構はまた、腫瘍に誘導される任意の免疫応答の潜在的に有益な効果を遮断（例えばその誘導を阻害）するのに役立ち得る。あるいは、免疫応答は、活性化の欠如又は免疫増強経路の完全な活性化の欠如のために、完全には増強されない可能性がある。したがって、これらの遮断を緩和する（「免疫共抑制経路」を阻害する）、又は免疫増強経路を刺激する（すなわち、「免疫共刺激経路」を活性化し若しくは「アゴニスト」となる）薬剤は、がん処置の試験及び開発にとって魅力的である。このような承認された又は実験的な薬物の標的は、CTLA-4、PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、VISTA、CSF1R、IDO、CEACAM1、GITR、4-1-BB、KIR、SLAMF7、OX40、CD40、ICOS又はCD47を含む。
【０００９】
CTLA-4、PD-1、又はPD-L1を標的とする薬剤によるこれらの経路の全身的な遮断は、メラノーマ及び肺がんを含む、多くの腫瘍タイプに有効性を示している。しかしながら、当然、その作用機序に基づいて、自己免疫の誘導によってオフターゲットの毒性が生じ得る。そうであっても、これらの薬剤は、かなりの臨床的有用性を提供するのに十分に許容できる。薬剤（主に抗体）が開発されている他の免疫共抑制経路及び関連標的には、LAG-3、TIM-3、VISTA、CSF1R、IDO、CEACAM1、CD47が挙げられる。これらの薬剤、例えばPD1、PDL1、LAG-3、TIM-3、VISTA、CSF1R、IDO、CD47、CEACAM1の最適な臨床的活性には、その作用機序（すなわち、免疫エフェクター細胞と腫瘍の接点の標的化、又は腫瘍の/における他の免疫抑制機構を含む）によって、全ての腫瘍における全身的投与又は存在を必要とし得る。幾つかの場合において、例えば幾つかの腫瘍のみにおける、又は幾つかのリンパ節におけるより局所化された存在、例えばCTLA-4を標的とする薬剤もまた、最適に有効であり得る。
【００１０】
がん患者において抗腫瘍免疫応答を増加させるための代替的なアプローチは、免疫共刺激経路を標的化（活性化）することであり、すなわち免疫共抑制経路を阻害するのとは対照的である。これらの経路は、T細胞及び他の免疫細胞に活性化シグナルを送り、通常これは抗原提示細胞（APC）における関連リガンドとT細胞及び他の免疫細胞の表面の関連受容体の相互作用から生じる。リガンド/受容体に依存するこれらのシグナルは、特定のサブタイプを含むT細胞及び/又はAPC及び/又はNK細胞及び/又はB細胞の増加した活性化、特定のサブタイプを含むT細胞及び/又はAPC及び/又はNK細胞及び/又はB細胞の増加した分化及び増殖、又は制御性T細胞などのT細胞の免疫抑制活性の抑制をもたらし得る。したがって、これらの経路の活性化は、増大した抗腫瘍免疫応答をもたらすと予測されるが、これらの経路の全身的活性化、すなわち特異的又は選択的な抗腫瘍免疫応答ではなく、全体的な免疫応答の活性化は、非腫瘍組織におけるかなりのオフターゲット毒性をもたらしことが予測され得、このようなオフターゲット毒性の程度は、標的とされる特定の免疫共抑制経路に依存する。それにもかかわらず、免疫共抑制経路を標的とする薬剤（主にアゴニスト抗体、又はそれほど頻繁ではないが問題の受容体に対する可溶性リガンド）、例えばGITR、4-1-BB、OX40、CD40又はICOSを標的とする薬剤であって、全身的な使用（すなわち、静脈内送達）が意図されるものは、臨床的開発されているか、或いは臨床的開発について提案されている。
（【００１１】以降は省略されています）

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