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公開番号2024068241
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-05-20
出願番号2022178538
出願日2022-11-08
発明の名称がんの予防または治療剤及び医薬組成物
出願人国立大学法人岡山大学,国立研究開発法人国立がん研究センター
代理人弁理士法人三枝国際特許事務所
主分類A61K 35/17 20150101AFI20240513BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】がんの高い治療有効性と長期にわたって抗腫瘍効果を発現することができるがんの予防または治療剤及び医薬組成物を提供する。
【解決手段】リンパ節由来のリンパ球を含む、がんの予防または治療剤。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
リンパ節由来のリンパ球を含む、がんの予防または治療剤。
続きを表示（約 580 文字）【請求項２】
前記リンパ球が腫瘍特異的リンパ球である、請求項１に記載のがんの予防または治療剤。
【請求項３】
前記リンパ球は、ＪｕｎＤ及び／又はＭＢＤ２を高発現している、請求項１に記載のがんの予防または治療剤。
【請求項４】
前記リンパ球は、少なくとも１種のミトコンドリア関連因子を高発現している、請求項１に記載のがんの予防または治療剤。
【請求項５】
前記ミトコンドリア関連因子は、PGC1α及びNFR2からなる群から選ばれる、請求項４に記載のがんの予防または治療剤。
【請求項６】
前記リンパ球がミトコンドリアDNA(mtDNA)変異を有しない、請求項１に記載のがんの予防または治療剤。
【請求項７】
リンパ節由来のリンパ球を含む、がんの予防または治療用の医薬組成物。
【請求項８】
前記リンパ球が腫瘍特異的リンパ球である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記リンパ球は、ＪｕｎＤ及び／又はＭＢＤ２を高発現している、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記リンパ球は、少なくとも１種のミトコンドリア関連因子を高発現している、請求項７に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんの予防または治療剤及び医薬組成物に関する。
続きを表示（約 3,000 文字）【背景技術】
【０００２】
抗PD-1抗体に代表される免疫チェックポイント阻害剤（ICI）が臨床応用されているが、その効果は満足のいくものではない（非特許文献１：冨樫．実験医学増刊2020）。ICIは腫瘍を直接攻撃するT細胞（腫瘍特異的T細胞）を活性化している治療であり、本質的には腫瘍と直接対峙している腫瘍浸潤リンパ球（TIL）が重要と考えられてきた。今まで抗PD-1抗体に組み合わせて多くの治験が行われてきたが、現状は劇的な上乗せ効果は報告されていない。特に腫瘍特異的T細胞がTILに存在しない場合にはT細胞を含め免疫活性化に関わる類似薬剤の上乗せ効果が乏しいことがわかってきている。
【０００３】
そのような場合には外から攻撃する細胞を入れる細胞療法が注目されている。特に血液腫瘍領域ではCAR-T細胞療法が承認され（非特許文献２：Schuster SJ, et al. NEJM 2018）、固形癌領域でも試みがある。腫瘍に反応するT細胞受容体（TCR）を用いるTCR-T細胞療法もあり、一部の抗原では開発が進んでいる（非特許文献３：Ikeda H, et al. Int Immunol 2016）。また、自己のTILを体外で増やして戻すTIL療法が副作用も少なく、ICI耐性の症例でも海外を中心に有効性が報告され（非特許文献４：Tran E, et al. Science 2015; 非特許文献５：Zacharakis N, et al. Nat Med 2018）、TIL療法を行うIovanceというベンチャー企業も海外にはあり大規模に資金を集め開発が行われているが、本邦ではほとんど取り組まれていない。
【０００４】
CAR-T細胞療法に関しては特異的抗原が限られており副作用の問題も大きく、現状は血液腫瘍のみで固形癌への適応は広がっていない。TCR-T細胞療法も現状は抗原が非常に限られてしまっている。また、固形癌では特に抑制性の腫瘍微小環境が細胞療法の効果を落としている可能性が指摘されており、それを改変するような試みもある（非特許文献６：Adachi K, et al. Nat Biotech 2018）。TIL療法に関しては自己のTILを使用するため副作用は少ないが、TILを増やす手間がかかること、腫瘍特異的T細胞が増えないと効果ない、その成功率、といった問題点が存在する（非特許文献７：Ikeda H, et al. Int Immunol 2016）。特に、どのようなTILが増殖してくるかによって効果が異なるとされているが、増殖過程は不明な点が多い。
【０００５】
本発明者らは先行研究で腫瘍微小環境の代謝・老化の重要性を示したが（非特許文献８：冨樫ら、Immunity 2020）、細胞療法の問題点として、分化・老化した細胞では長期生存できず、がんが早期再発してしまう可能性が報告されている（非特許文献９：Krishna S, et al. Science 2020）。そこで長期生存が期待できる細胞として、iPS細胞から作る方法などが考案されている。一方で自己のTILの中では、もともとそのような細胞は少ないという問題がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
冨樫．実験医学増刊2020
Schuster SJ, et al. NEJM 2018
Ikeda H, et al. Int Immunol 2016
Tran E, et al. Science 2015
Zacharakis N, et al. Nat Med 2018
Adachi K, et al. Nat Biotech 2018
Ikeda H, et al. Int Immunol 2016
冨樫ら、Immunity 2020
Krishna S, et al. Science 2020
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、がんの高い治療有効性と長期にわたって抗腫瘍効果を発現することができるがんの予防または治療剤及び医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下のがんの予防または治療剤及び医薬組成物を提供するものである。
〔１〕リンパ節由来のリンパ球を含む、がんの予防または治療剤。
〔２〕前記リンパ球が腫瘍特異的リンパ球である、〔１〕に記載のがんの予防または治療剤。
〔３〕前記リンパ球は、ＪｕｎＤ及び／又はＭＢＤ２を高発現している、〔１〕に記載のがんの予防または治療剤。
〔４〕前記リンパ球は、少なくとも１種のミトコンドリア関連因子を高発現している、〔１〕に記載のがんの予防または治療剤。
〔５〕前記ミトコンドリア関連因子は、PGC1α及びNFR2からなる群から選ばれる、〔４〕に記載のがんの予防または治療剤。
〔６〕前記リンパ球がミトコンドリアDNA(mtDNA)変異を有しない、〔１〕に記載のがんの予防または治療剤。
〔７〕リンパ節由来のリンパ球を含む、がんの予防または治療用の医薬組成物。
〔８〕前記リンパ球が腫瘍特異的リンパ球である、〔７〕に記載の医薬組成物。
〔９〕前記リンパ球は、ＪｕｎＤ及び／又はＭＢＤ２を高発現している、〔７〕に記載の医薬組成物。
〔１０〕前記リンパ球は、少なくとも１種のミトコンドリア関連因子を高発現している、〔７〕に記載の医薬組成物。
〔１１〕前記ミトコンドリア関連因子は、PGC1α及びNFR2からなる群から選ばれる、〔１０〕に記載の医薬組成物。
〔１２〕前記リンパ球がミトコンドリアDNA(mtDNA)変異を有しない、〔７〕に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、長期生存及び増殖性に優れ、高い抗腫瘍効果と長期奏功性を備えたがんの予防または治療剤及び医薬組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
リンパ節由来のリンパ球が腫瘍特異的Ｔ細胞を含むことを示す。
（A）リンパ節由来のリンパ球のJUND及びMBD2の高発現（B）リンパ節由来のリンパ球においてミトコンドリアが保たれていることを示す。
リンパ節由来のリンパ球と腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の増殖効率及びがん細胞に対する反応性の比較。
腫瘍浸潤リンパ球(TIL)において、ミトコンドリアDNA（mtDNA）変異があり、この変異ががん細胞からの水平伝搬によることを示す。
ミトコンドリアDNA（mtDNA）変異による酸化的リン酸化、解糖系の比較。
ミトコンドリアDNA（mtDNA）変異による活性化の評価。
ミトコンドリアDNA（mtDNA）変異による老化T細胞の割合、増殖、細胞死の評価。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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