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公開番号2024058212
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-25
出願番号2022165433
出願日2022-10-14
発明の名称自閉スペクトラム症治療のためのAMG517の使用
出願人国立大学法人大阪大学,塩野義製薬株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 31/506 20060101AFI20240418BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】社会性障害、例えば自閉スペクトラム症、脆弱X症候群、並びに/または自閉スペクトラム症様症状を治療並びに/または予防するための、新たな医薬組成物および方法を提供する。
【解決手段】
式(I):
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(式中、R¹は置換若しくは非置換のアルキル等;R²は水素原子等;R³は置換若しくは非置換のアミノ等;-X-は-O-等である)で示される化合物またはその製薬上許容される複合体を含有する、社会性障害の治療および/または予防のための医薬組成物。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
TIFF
2024058212000011.tif
25
63
（式中、
Ｒ
１
は、水素原子、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ
２
は、水素原子、または置換若しくは非置換のアミノであり；
Ｒ
３
は水素原子、または置換若しくは非置換のアミノであり；および、
－Ｘ－は、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－である）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体を含有する、社会性障害の治療および／または予防のための医薬組成物。
続きを表示（約 720 文字）【請求項２】
Ｒ
１
が、１以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ
２
が、水素原子であり；
Ｒ
３
が、アルキルカルボニルアミノであり；
－Ｘ－が、－Ｏ－である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体が、以下の化合物：
TIFF
2024058212000012.tif
114
93
またはその製薬上許容される複合体である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体が、式（Ｉ－Ａ）：
TIFF
2024058212000013.tif
28
71
で示される化合物またはその製薬上許容される複合体である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
製薬上許容される複合体が、製薬上許容される塩または共結晶である、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
社会性障害が、社会的コミュニケーションおよび／または社会的相互関係における障害である、請求項１～５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
社会性障害が、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状である、請求項１～５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
社会性障害が、自閉スペクトラム症である、請求項１～５のいずれかに記載の医薬組成物。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、社会性障害、例えば、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム症様症状、並びに／または社会的コミュニケーションおよび／若しくは社会的相互関係における障害を治療並びに／または予防するための、特に好ましくは自閉スペクトラム症を治療するための、新たな医薬組成物および方法に関する。
続きを表示（約 3,400 文字）【背景技術】
【０００２】
自閉スペクトラム症（ＡＳＤ）は、複数の状況で社会的コミュニケーションおよび社会的相互関係における持続的障害があること、行動・興味または活動の限定された反復的な様式が２つ以上あること（情動的、反復的な身体の運動や会話、固執やこだわり、極めて限定され執着する興味、感覚刺激に対する過敏さまたは鈍感さなど）、そしてこれらの症状が発達早期から存在していることを特徴とする疾患である。世界で３８０万人（非特許文献１）、日本で３５万人以上の患者が存在し、患者１人あたりに必要な経済的負担は年間５００万円以上であるともいわれており（非特許文献２）、多くの場合、罹患期間は一生涯であることを考えるとその経済的影響は非常に大きい。しかしながら、現在のところ、ＡＳＤの中核症状に対する有効な治療薬は存在しない。ＡＳＤに対する治療としては、応用行動分析法などの行動療法が中心的であるが、行動療法には多大なる時間と人的リソースを要する上に、年齢が進むとともに効果が低下することが知られているため、その恩恵を享受できる患者は非常に限定される。以上のような背景からＡＳＤの中核症状に有効な治療薬は強く求められている。
現在ＡＳＤ治療薬の標的分子として、例えばオキシトシンやバソプレシンといった社会性行動との関連が知られている分子やその受容体が注目されている。
２０１６年にＲｕ－ＲｏｎｇＪｉらのグループが遺伝性ＡＳＤの原因遺伝子の１つであるＳＨＡＮＫ３の欠損によりＴＲＰＶ１の機能が低下することを報告した（非特許文献３）。ＡＳＤ患者で認められたＳＨＡＮＫ３遺伝子変異の多くはその機能を欠損もしくは低下させる変異であり、またＳＨＡＮＫ３欠損マウスはＡＳＤ様症状を示すことを考え合わせると、少なくとも一部のＡＳＤ患者においてＴＲＰＶ１受容体の機能が低下している可能性が推察される。しかし、ＴＲＰＶ１受容体とＡＳＤの関連を示す薬理学的な報告は未だ存在しない。
【０００３】
Ｘ染色体の異常に起因するヒト脆弱Ｘ症候群（ｆｒａｇｉｌｅＸｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＦＸＳ）の患者では、しばしばＡＳＤで見られるような社会性障害症状を呈することが知られている（非特許文献４～６）。
【０００４】
ＡＭＧ５１７は、ＴＲＰＶ１（ｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｖａｎｉｌｌｏｉｄｔｙｐｅ１）アンタゴニストである。非特許文献７～９、特許文献１および２には、ＡＭＧ５１７等のＴＲＰＶ１アンタゴニストが記載されているが、社会性障害およびＡＳＤについては記載も示唆もされていない。非特許文献８には、ＡＭＧ５１７の共結晶が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
国際公開公報ＷＯ２００４／０１４８７１４Ａ１
米国公報ＵＳ２０２０／０１９７３７８Ａ１
【非特許文献】
【０００６】
ＪＡＭＡＰｅｄｉａｔｒ．２０１４；１６８（８）：７２１－７２８．
Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ２０１４；１３３：ｅ５２０-ｅ５２９
Ｎｅｕｒｏｎ．２０１６Ｄｅｃ２１；９２（６）：１２７９－１２９３．
Ａｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｔｈｅｏｒｙｏｆａｕｔｉｓｍ．ＴｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓｃｉ２：１７４-１７７．
ＪＩｎｔｅｌｌｅｃｔＤｉｓａｂｉｌＲｅｓ．２０１５Ａｐｒ；５９（４）：２９３－３０６．
ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．２０１８Ｊｕｌ；１７５（１４）：２７５０－２７６９．
ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ７８（２００９）２１１－２１６．
ＣｒｙｓｔａｌＧｒｏｗｔｈ＆Ｄｅｓｉｇｎ，２００８；８（１０）；３８５６－３８６２．
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；２０１８Ｊｕｌ；３２６（１）；２１８－２２９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
社会性障害、例えば、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム症様症状、並びに／または社会的コミュニケーションおよび／若しくは社会的相互関係における障害を治療並びに／または予防するための、特に好ましくは自閉スペクトラム症を治療するための、新たな医薬組成物および方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、社会性障害、例えば、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム症様症状、並びに／または社会的コミュニケーションおよび／若しくは社会的相互関係における障害を治療並びに／または予防するための、特に好ましくは自閉スペクトラム症を治療するための、医薬組成物および方法を鋭意検討し、好適な有効成分を見出した。
【０００９】
本発明は、例えば、以下に関する。
【００１０】
（１）式（Ｉ）：
TIFF
2024058212000002.tif
25
63
（式中、
Ｒ
１
は、水素原子、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ
２
は、水素原子、または置換若しくは非置換のアミノであり；
Ｒ
３
は水素原子、または置換若しくは非置換のアミノであり；および、
－Ｘ－は、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－である）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体を含有する、社会性障害の治療および／または予防のための医薬組成物。
（２）Ｒ
１
が、１以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ
２
が、水素原子であり；
Ｒ
３
が、１つのアルキルカルボニルで置換されたアミノであり；
－Ｘ－が、－Ｏ－である、上記（１）記載の医薬組成物。
（３）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体が、以下の化合物：
TIFF
2024058212000003.tif
114
93
またはその製薬上許容される複合体である、上記（１）記載の医薬組成物。
（４）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体が、式（Ｉ－Ａ）：
TIFF
2024058212000004.tif
28
71
で示される化合物またはその製薬上許容される複合体である、上記（１）記載の医薬組成物。
（５）製薬上許容される複合体が、製薬上許容される塩または共結晶である、上記（１）～（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）社会性障害が、社会的コミュニケーションおよび／または社会的相互関係における障害である、上記（１）～（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）社会性障害が、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状である、上記（１）～（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）社会性障害が、自閉スペクトラム症である、上記（１）～（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
一つの態様として、上記の医薬組成物は、自閉スペクトラム症の中核症状の治療および／または予防のための医薬組成物である。
一つの態様として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体の１回当たりの投与量が、０．１ｍｇ～１０００ｍｇである。
一つの態様として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体の１回当たりの投与量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇである。
（【００１１】以降は省略されています）

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