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公開番号2024057599
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-24
出願番号2023176066
出願日2023-10-11
発明の名称マイクロRNA22の阻害剤
出願人レサリスセラピューティクスエスアールエル,Resalis Therapeutics Srl
代理人個人,個人,個人
主分類C12N 15/113 20100101AFI20240417BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】miR-22阻害組成物を提供する。
【解決手段】一態様として、gttcttcaactggcagctからなる配列を有する核酸を含むmiR-22阻害組成物であって、前記核酸は、少なくとも6個、または少なくとも8個のロック核酸修飾を含む、miR-22阻害組成物である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ｇｔｔｃｔｔｃａａｃｔｇｇｃａｇｃｔ（ＳＥＱＩＤＮＯ：６）からなる配列を有する核酸を含むｍｉＲ－２２阻害組成物であって、前記核酸は、少なくとも６個、または少なくとも８個のロック核酸（ＬＮＡ）修飾を含む、ｍｉＲ－２２阻害組成物。
続きを表示（約 870 文字）【請求項２】
前記核酸は、少なくとも１０個、または少なくとも１１個、または少なくとも１２個のロック核酸（ＬＮＡ）修飾を含む、請求項１に記載のｍｉＲ－２２阻害組成物。
【請求項３】
前記核酸は、１０個または１１個のロック核酸（ＬＮＡ）修飾を含む、請求項１に記載のｍｉＲ－２２阻害組成物。
【請求項４】
前記核酸は、１０個または１１個のＬＮＡ修飾を含み、前記修飾は、少なくとも１位、２位、６位、１１位、１７位、１８位にある、請求項１に記載のｍｉＲ－２２阻害組成物。
【請求項５】
前記核酸は、１１個のＬＮＡ修飾を含み、前記修飾は、少なくとも１位、２位、５位、６位、１１位、１４位、１７位、１８位にある、請求項１に記載のｍｉＲ－２２阻害組成物。
【請求項６】
前記核酸配列中の少なくとも１つのＰＳ（ホスホロチオエート）結合は、１つのＰＯ（ホスホジエステル）結合で置換されている、請求項１に記載のｍｉＲ－２２阻害組成物。
【請求項７】
１つのＰＳ結合は、１つのＰＯ結合で置換されている、請求項６に記載のｍｉＲ－２２阻害組成物。
【請求項８】
前記ＰＯ結合は、少なくとも６位、８位、１０位または１４位である、請求項６または７に記載のｍｉＲ－２２阻害組成物。
【請求項９】
前記ＰＯ結合は、１つのみであり、前記結合は、６位、１０位または１４位である、請求項６または７に記載のｍｉＲ－２２阻害組成物。
【請求項１０】
前記核酸は、ＧＴｔｃＴＴＣａＡｃＴＧｇＣａｇＣＴ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１７）、ＧＴｔＣｔＴｃＡａＣＴｇｇｃＡｇＣＴ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１９）、およびＧＴｔｃＴＴｃＡａＣｔｇＧＣＡｇＣＴ（ＳＥＱＩＤＮＯ：２０）からなる群から選択される配列を有し、大文字は、ＬＮＡ修飾であり、小文字は、未修飾である、請求項１に記載のｍｉＲ－２２阻害組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は、多くの発生および細胞過程における遺伝子発現の重要な転写後制御因子として機能し、広範なヒト疾患の発症機序および進行に関与している。ｍｉＲＮＡは、治療介入のための新しい標的クラスとなっており、したがって、ｍｉＲＮＡ活性ｍｉＲを調節する組成物および方法が必要とされている。
続きを表示（約 2,600 文字）【背景技術】
【０００２】
マイクロＲＮＡ－２２（ｍｉＲ－２２）は、チンパンジー、マウス、ラット、イヌ、およびウマを含む多くの脊椎動物種にわたって高度に保存されている。この保存レベルは、機能的重要性を示唆している。ＭｉＲ－２２は、以前、赤血球の成熟に関与していることが同定され、その後、がん化に関与していることが明らかになった。ＭｉＲ－２２は、ホスファターゼテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）およびテトメチルシトシンジオキシゲナーゼ（ＴＥＴ）を直接標的とし、腫瘍形成、転移、および代謝障害を促進する。いくつかのグループによる最近の文献は、ｍｉＲ－２２が線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）のような肝臓代謝の重要要素を制御し得る方法をも示している。ＨｕＹ．らは、ＪＨＥＰＲｅｐ．２０２０，２（２）：１０００９３には、ｍｉＲ－２２阻害剤によって誘導された肝ＦＧＦ２１およびＦＧＦＲ１の増加が、ＡＭＰＫおよびＥＲＫ１／２の活性化をもたらし、マウスモデルにおけるアルコール性脂肪症の治療に有効であったことを記載している。さらに、転写因子ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベータ１α（ＰＧＣ１α）に対するｍｉＲ－２２の既知の効果は、ｍｉＲ－２２レベルが肝臓および白色脂肪組織を含む様々な組織の代謝状態をいかに制御し得るかを証明している。
【発明の概要】
【０００３】
本開示は、ｍｉＲ－２２機能を薬理学的に阻害するための新規組成物および方法を提供する。このような阻害は、例えば、ロック核酸（ＬＮＡ）修飾アンチｍｉＲオリゴヌクレオチドを含む、成熟ｍｉＲ－２２配列に相補的な化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド、いわゆる抗ｍｉＲによって媒介され得る。１つの態様では、本発明は、抗ｍｉＲ－２２阻害剤組成物を提供する。本開示は、ｍｉＲ－２２機能が存在する場合、薬理学的に阻害するための新規組成物および方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１Ａ～１Fは、示された抗Ｒ－２２オリゴヌクレオチドのｉｎｖｉｔｒｏにおける効力を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本開示は、例えばマイクロＲＮＡの発現および／または活性を阻害することによって、ｍｉＲ－２２を阻害するための新規組成物および方法を提供する。
【０００６】
特定の理論に縛られることを望むものではないが、成熟ｍｉＲＮＡは、ｐｏｌＩＩまたはｐｏｌＩＩＩによって生成され、ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡと呼ばれる最初の転写物から生じると考えられている。これらのｐｒｉ－ｍｉＲＮＡは、数千塩基長であることが多く、そのため、より短い成熟ｍｉＲＮＡを作るために処理される。これらのｐｒｉ－ｍｉＲＮＡは、マルチシストロニックであり得、多くのｍｉＲＮＡに発展し得るものを組織化するいくつかのクラスター配列の転写から生じる。ｍｉＲＮＡを得るためのプロセシングは、２段階あり得る。まず、ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡは、核内でＲＮａｓｅＤｒｏｓｈａによって、約７０から約１００ヌクレオチドのヘアピン状の前駆体（ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ）にプロセシングされ得る。次に、細胞質への転移後、ヘアピンｐｒｅ－ｍｉＲＮＡは、ＲＮａｓｅＤｉｃｅｒによってさらに処理され、二本鎖のｍｉＲＮＡが生成される。成熟ｍｉＲＮＡ鎖は、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に組み込まれ得、これは、標的ｍＲＮＡと塩基対の相補性によって結合し、タンパク質の発現を抑制する。ＲＩＳＣサイレンシング複合体に入るために優先的に選択されないｍｉＲＮＡ二重鎖のもう一方の鎖は、パッセンジャー鎖またはマイナーｍｉＲＮＡ、あるいはスター（＊）鎖として知られている。この鎖は、分解され得る。本明細書で使用されるｍｉＲＮＡは、別段の指定がない限り、ｐｒｉ－および／またはｐｒｅ－および／または成熟および／またはマイナー（スター）鎖および／または二重鎖バージョンのｍｉＲＮＡを指し得ることが理解されたい。
【０００７】
いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡ遺伝子は、タンパク質コード遺伝子のイントロン内、または非コード転写ユニットのイントロンもしくはエクソン内に位置し得る。イントロンｍｉＲＮＡの発現は、それらが通常同じ方向に向いておりそれらが存在するプレｍＲＮＡと協調して発現されるため、ホスティング転写ユニットの発現と一致し得る。
【０００８】
いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡは、標的遺伝子転写物の３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）内の配列に結合し得る。いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡは、標的遺伝子転写物の３’ＵＴＲ外の配列に結合し得る。いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡは、標的遺伝子転写物の３’ＵＴＲ内外の両方に結合し得る。
【０００９】
いくつかの実施形態では、標的認識のために、ｍｉＲＮＡの第２ヌクレオチドおよび第７ヌクレオチド（ｍｉＲＮＡシード配列）と標的３’ＵＴＲに沿った対応する配列（シードマッチ）との間のヌクレオチド対合が起こり得る。従って、ｍｉＲＮＡと標的との間の結合は、約５ヌクレオチドの塩基対を含み得る。さらに、ｍｉＲＮＡと標的との間の結合は、５ヌクレオチド超の塩基対を含み得る。いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡとそれが制御する遺伝子との間の結合は、ｍｉＲＮＡが標的核酸の最大２個、最大４個、最大６個、最大８個、または最大１０個の部位に結合することによって媒介され得る。
【００１０】
（マイクロＲＮＡ－２２（ｍｉＲ－２２））
ＭｉＲ－２２は、チンパンジー、マウス、ラット、イヌ、ウマなど多くの脊椎動物種にわたって高度に保存されている。この保存レベルは、機能的重要性を示唆している。ＭｉＲ－２２は、以前、赤血球の成熟に関与することが明らかにされ、その後、がん化に関与することが明らかにされた。ＭｉＲ－２２は、ホスファターゼテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）とテトメチルシトシンジオキシゲナーゼ（ＴＥＴ）とを直接標的とし、腫瘍形成、転移、代謝障害を促進する。いくつかの実施形態では、本発明の核酸は、ＰＴＥＮおよび／またはＴＥＴ２の活性および／または発現を増加させる。
（【００１１】以降は省略されています）

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