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公開番号2024056926
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-23
出願番号2024022144,2020571395
出願日2024-02-16,2019-06-18
発明の名称第Xa因子阻害剤に対する解毒剤
出願人アレクシオンファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類C12N 15/12 20060101AFI20240416BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】第Xa因子阻害剤に対する解毒剤の提供。
【解決手段】本開示は、第Xa因子を標的とする抗凝固剤に対する解毒剤に関する。解毒剤は、第Xa因子阻害剤に結合し、それによってそれらを実質的に中和するが、プロトロンビナーゼ複合体に集合しない第Xa因子タンパク質誘導体である。一実施形態では、本明細書に記載の誘導体は、固有の凝固活性を欠いているか、または低下している。本開示は、第Xa因子(fXa)タンパク質の誘導体(配列番号13、「r-解毒剤」とも呼ばれる)に対する改変を提供する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年６月１９日に出願された米国仮出願連続番号６２／６８６，９６８の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ． § １１９（ｅ）の下での利益を主張する。
続きを表示（約 1,700 文字）【０００２】
分野
本開示は、固有の凝固促進活性が低下または欠如しているが、ｆＸａ阻害剤に結合及び／または中和することができ、それによりｆＸａを標的とする抗凝固剤に対する解毒剤として作用する第Ｘａ因子（ｆＸａ）誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
抗凝固剤は、例えば、凝固障害を有する患者、動けない期間を余儀なくされている患者、または医学的手術を受けている患者等、血栓を形成する傾向のある患者の望ましくない血栓症の治療または予防における市場のニーズを満たす。しかしながら、抗凝固療法の主な制限の１つは、治療に伴う出血のリスクと、過剰摂取の場合や緊急の外科的処置が必要な場合に抗凝固活性を迅速に逆転させる能力の制限である。したがって、全ての形態の抗凝固療法に対する特異的かつ効果的な解毒剤が非常に望ましい。安全性を考慮すると、新しい抗凝固薬の開発において抗凝固剤と解毒剤のペアを持つことも有利である。
【０００４】
したがって、望ましくない血栓症を引き起こさず、ｆＸａ阻害剤の過剰摂取の場合または出血を予防もしくは停止するために正常な止血を回復することが必要な場合にｆＸａ阻害剤の抗凝固活性を実質的に中和するのに有効である改善された解毒剤が必要である。
【０００５】
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、特許出願は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、第Ｘａ因子（ｆＸａ）タンパク質の誘導体（配列番号１３、「ｒ－解毒剤」とも呼ばれる）に対する改変を提供する。野生型ｆＸａタンパク質と比較して、ｒ－解毒剤はＧｌａドメインと活性部位に改変を有し、ｆＸａ阻害剤に結合するｆＸａの能力を保持するが、プロトロンビナーゼ複合体へと集合しない。したがって、ｒ－解毒剤はｆＸａ阻害剤の解毒剤として機能し得る。解毒剤を安定化し、その結合効率及び／またはｆＸａ阻害剤への特異性を改善するために、ｒ－解毒剤へのさらなる改変が企図されている。
【０００７】
本開示の一実施形態は、配列番号１３に対して少なくとも８０％（または少なくとも８５％、９０％、もしくは９５％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む単離された二本鎖ポリペプチドを提供する。このアミノ酸配列は、一態様では、（ａ）第Ｘａ因子阻害剤に結合することができ、（ｂ）プロトロンビナーゼ複合体へと集合しない。さらに、アミノ酸配列は、配列番号１３と比較して、以下から選択される少なくとも１つの変異を含む。（ｉ）ＤもしくはＮ残基での置換、（ｉｉ）セリンプロテアーゼ特異性ポケット内の残基での置換、または（ｉｉｉ）Ａ２９０、Ｈ１４７、もしくはＤ１９３での置換（Ａ２９０での置換はＡ２９０Ｓではない）、もしくはそれらの組み合わせ。
【０００８】
一実施形態では、変異は、１つまたは複数のＤまたはＮ残基での置換である。一態様では、置換された残基は、翻訳後の脱アミド化またはイソアスパラギン酸の形成をなし得ない。一態様では、置換は、Ｄ１２、Ｄ２９、Ｎ５９、Ｎ７１、Ｎ８６、Ｄ１１４、Ｎ１６３、もしくはＮ２５９、またはそれらの組み合わせにある。そのような置換の非限定的な例には、Ｄ１２Ｅ、Ｄ２９Ｅ、Ｎ５９Ｑ、Ｎ７１Ｑ、Ｎ７１Ｓ、Ｎ７１Ａ、Ｎ８６Ｑ、Ｎ８６Ｓ、Ｄ１１４Ｅ、Ｄ１１４Ｓ、Ｎ１６３Ｓ、Ｎ１６３Ｑ、Ｎ２５９Ｑ、Ｎ２５９Ｓ、及びＮ２５９Ａ、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【０００９】
いくつかの態様では、置換はＮ８６もしくはＤ１１４、またはそれらの組み合わせにある。そのような置換の非限定的な例には、Ｎ８６Ｑ、Ｎ８６Ｓ、Ｄ１１４Ｅ、及びＤ１１４Ｓ、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【００１０】
一実施形態では、変異は、セリンプロテアーゼ特異性ポケットの残基での置換である置換である。いくつかの態様では、置換は、配列番号１３と比較して、第Ｘａ因子阻害剤への結合親和性を増加させる。いくつかの態様では、置換は、ポリペプチドが組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）に結合するのを防ぐ。
（【００１１】以降は省略されています）

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